Hypercholestérolémie

[CHACOTTE]

Bonjour,

 

Qu'est ce qui est à l'origine de l'hypercholestérolémie familiale ? C'est un nombre de récepteurs qui est moins élevé à la base ? 

 

Merci de votre aide ! 

[celine31]

Bonjour, 

 

l'année dernière, dans mon cours j'ai noté que dans l'hypercholestérolémie familiale, il y avait une augmentation du LDL-cholestérol dû à une altération des mécanismes de clairance (temps de demi-vie augmenté) parce qu'il y a un défaut de fonctionnalité des récepteurs au LDL.

 

Bon courage !

[JulieFinkel]

Salut !

 

A l'origine de l'hypercholestérolémie familiale (qu'on va nommer HCF car pour être franche j'ai un peu la flemme de retaper "hypercholestérolémie familiale" à chaque fois dans le message), il s'agit d'une mutation, laquelle est autosomique dominante (pas de bol). Ouais je sais, pas très original le coup de la mutation n'est-ce pas ?

 

La conséquence est, comme l'a très justement dit Céline, une augmentation de la demie-vie des LDL. 

 

"Hein ? Quoi ? comment ? Et alors ?" Que de questions !

Alors voilà la petite histoire (je me prends pour Perret) :

 

L'HCF (héhé) est une maladie qui résulte d'une mutation autosomique dominante, c'est-à-dire que les personnes hétérozygotes pour cette mutation ont tout de même la maladie 

Chez des adultes qui ne sont pas touchés par cette mutation (donc des adultes homozygotes pour l'allèle non muté) on voit que le LDL est d'environ 1,4-1,5 g/L en moyenne (c'est-à-dire déjà environ 70% des valeurs max). Les adultes homozygotes mutés (donc les adultes dont les deux allèles sont mutés), touchés ainsi par l'HCF, ont un taux de LDL entre 5,7 et 6g/L   (ce qui est énorme !) et n'ont aucun récepteur aux LDL ! En ce qui concerne les hétérozygotes, on mesure environ 2,5 g/L de LDL et un niveau intermédiaire de recépteurs.

--> Grâce à ça (c'est la diapo "Taux de LDL cholestérol en population générale et d'ans l'HCF"), on voit qu'il y a une corrélation entre une hypercholéstérolémie de LDL franche et un manque de LDL récepteurs.

 

Donc pas bêtes les bêtes, les chercheurs se sont demandé si l'élimination des LDL était normale.

Cela nous amène à la diapo "Métabolisme des LDL chez les sujets normaux et dans l'HCF".

Dans cette diapo (schéma "Disparition des 125I-LDL du plasma"), on voit que la demie-vie des LDL est de 2 à 3 jours chez un sujet normal, 4 à 5 jours chez un sujet hétérozygote et 6 jours voire plus pour un homozygote muté. La demie-vie des LDL est donc augmentée dans l'HCF. Ce temps de résidence augmenté des LDL fait que ces derniers sont plus sensibles aux phénomènes de péroxydation (ils rencontrent des radicaux libres oxygénés plus longtemps, et on sait que les LDL-oxydés c'est veryverybad...). C'est tout cela qui va être à l'origine des dépots lipides extravasculaires (et même partout pour les homozygotes) représentés par des xanthomes, caractéristiques de cette maladie (cf. la diapo "L'HCF : une situation modèle").

On voit également grâce au schéma "Dégradation des 125I-LDL par les lymphocytes" de la diapo "Métabolisme des LDL chez les sujets normaux et dans l'HCF" que la dégradation est de 1 (valeur de référence) dans les lymphocytes normaux, 0 chez les sujets homozygotes mutés, et 0,5 chez les sujets hétérozygotes. La dégradation des LDL est donc diminuée dans l'HCF.

--> Lors de l'HCF, il y a donc un ralentissement du catabolisme des LDL, ce qui induit leur résidence prolongée. Il y a également un déficit graduel dans la dégradation/captation à 4°C des LDL en fonction du degré de la maladie (non touché, hétérozygote, homozygote).

Cela permet de corréler l'expression des récepteurs et la dégradation des LDL.

 

Si on étudie l'effet des LDL sur les fibroblastes normaux et d'HCF (cf. la diapo éponyme), on voit que lorsqu'on ajoute des LDL à des fibroblastes normaux ils dépriment complètement leur synthèse endogène de cholestérol (downrégulation) mais que dans le cas d'un sujet touché par l'HCF il n'y a pas cette régulation de la synthèse endogène de cholestérol.

En fait, il y a toujours deux sources alimentant le cholestérol cellulaire : le récepteur et la synthèse endogène de cholestérol. Pour imaginer un peu tout ça, faisons une petite métaphore   :

C'est comme si tu vivais dans une maison au pôle nord, sans chauffage ni rien ( ). Du coup, tu as deux moyens pour ne pas avoir froid :

- Te tricoter des couvertures (et le premier ou la première à se moquer des gens qui aiment tricoter aura affaire à moi !  )

- Commander des couvertures sur ASOS ou tout autre site internet de ton choix

Maintenant, si tu reçois environ 10 000 couvertures commandées sur internet, c'est évident que tu vas arrêter de tricoter car tu as assez (voire même trop) de couvertures.

Si à l'inverse tu adores tricoter et que tu tricotes plein de couvertures, tu ne vas pas en commander sur internet vu que tu en auras assez également !

Dans cette métaphore, les couvertures sont le cholestérol, les couvertures livrées étant le cholestérol que tu captes par le récepteur et les couvertures tricotées étant le cholestérol endogène (ta maison étant la cellule).

Maintenant, imagine que tu te tricotes un max de couvertures, mais que tu reçoives quand même des couvertures chez toi car le site a décidé de t'en envoyer gratuitement sans que tu les commandes (on peut toujours rêver). Le facteur dépose les couvertures devant chez toi mais comme tu n'attends pas de colis vu que tu n'as rien commandé, tu ne vas pas vérifier. Donc les couvertures s'accumulent à l'extérieur et toi tu vas en tricoter plein plein plein parce qu'au final tu ne sais pas que tu en as reçu. Du coup comme tu auras plein de couvertures, tu ne vas même pas aller à la porte regarder si on t'a livré quelque chose et donc tu ne verras jamais qu'elles sont dehors ! Du coup, ça va être encore pire car les couvertures vont s'accumuler dehors, ce qui va entraîner la fonte des glaciers du pôle nord et donc plein de conséquences sur la Terre entière ! (on dit que la Terre est dans notre cas le corps humain).

Là, c'était la métaphore de l'HCF. Revenons-en aux termes "médicaux" : La cellule synthétise plein de cholestérol --> La cellule trouve alors qu'elle a assez de cholestérol --> Il y a une diminution de la synthèse de LDL récepteurs car il y a assez de cholestérol dans la cellule --> Il y a moins de LDL récepteurs --> Le LDL extra-cellulaire n'est pas capté --> Hypercholestérolémie. Bref la CATA !

 

"Ouais enfin tout ça c'est bien beau, mais moi Domi me manque, quand est-ce qu'on parle de promoteurs, de gènes et tout et tout ?"

Ah, Domi. A nous aussi il nous manque ! 

Du coup allons faire un tour du côté de chez Swann des promoteurs. Pour cela, prenons la diapo "les éléments de réponse au cholestérol sur les promoteurs". Dans le promoteur du LDL récepteur il y a une séquence retrouvée dans le promoteur de l'HMG coa réductase et dans le promoteur de l'enzyme juste en amont dans la synthèse du cholestérol (l'HMGcoA synthase). Ces trois gènes comportent donc des petites séquences quasiment identiques composées de 8 dnt qui sont des éléments de réponses aux stérols (SRE). 

Maintenant, prenons la diapo "Régulation transcriptionnelle par SREBP2". On a un précurseur qui est le SREBP. Ce précurseur est initialement dans la membrane du RE, puis il le quitte pour aller maturer au niveau du Golgi où il subit une double protéolyse par les protéases S1P et S2P et... PAF ! ça fait des chocapics pour donner le SREBP2 qui est un facteur de transcription. Le SREBP2 va venir se lier au SRE présent sur les 3 gènes (ceux du LDL récepteur, de l'HMGcoAréductase et de l'HMGcoAsynthase) et ainsi activer leur transcription et donc l'expression de ces gènes. Pour la petite anecdote, SREBP (le précurseur) est associé à une protéine qui est la protéine SCAP. Cette grande copine du SREBP le suit du RE jusqu'à l'appareil de Golgi et active les protéases de l'appareil de Golgi afin de rendre mature le SREBP2. Puis, une fois mature, le SREBP2 continue sa route sans SCAP qu'il délaisse comme un vieil amour de jeunesse... Pff tous les mêmes ces mecs !

Bref, comme tout le monde le sait grâce aux cours de biocell du premier semestre ô combien passionnants (...), le cholestérol va se nicher dans les membranes (eh ouais !). Du coup, quand la cellule a trop de cholestérol, les membranes du RE sont pleines de cholestérol, ce qui empêche le déplacement du SREBP précurseur vers l'appareil de Golgi : SREBP reste donc complètement enchassé dans la membrane du RE et ne peut donc pas subir de phénomène de translocation à l'appareil de Golgi, et donc il n'y aura pas de SREBP2 et donc pas de liaison de SREBP2 à SRE et donc pas de transcription des 3 gènes ! Donc, c'est comme cela que l'excès de cholestérol au sein d'une cellule inhibe la synthèse du LDL récepteur (tadaaaaaah). Un schéma qui est top et qu'il faut connaître (et surtout bien comprendre) est le schéma de la diapo "LDL récepteur, présentation générale".

 

"QUOOOOOI ? Mais c'est terrible ! Comment on fait pour arranger ça ?!"

Et là, on appelle Despas (Fabinou  ) à la rescousse et on se lève tous pour danette ! les statines ! Alors que sont les statines ? Ce sont des inhibiteurs compétitifs de l'HMG coA réductase. Ainsi, elles inhibent la synthèse endogène de cholestérol, ce qui va diminuer le contenu en cholestérol de la cellule. Comme il y aura moins de cholestérol dans la cellule, alors il y aura moins de cholestérol dans les membranes du RE. Ainsi, SREBP va pouvoir être transloqué dans le Golgi, clivé en SREBP2 et aller se fixer sur les SRE et donc permettre la transcription des trois gènes cités précédemment. On va donc avoir expression des gènes : du LDL récepteur, de l'HMGcoA synthase et de l'HMGCoA réductase. Et là vous allez me dire "What ?! Mais c'est n'importe quoi ! On donne des statines et ça augmente l'expression d'HMGcoA syntase et d'HMGcoA réductase et du coup ça augmente la synthèse endogène de cholestérol alors ça va être encore pire !" Et bien non ! Car les statines inhibent de façon permanente l'HMGcoAréductase. Donc au final l'HMGcoAsynthase et l'HMGcoAréductase sont bien uprégulées mais on s'en fout vu que l'HMGcoA réductase est inhibée par les statines ! Donc même si elle est présente grâce à son expression augmentée, son action est bloquée par les statines ! (c'est comme si vous aviez dupliqué Superman mais que vous aviez mis Superman et tous ses clones dans un caisson de kryptonite : ils ne vont pas faire grand chose...). Et ce qui est beau c'est que du coup on a uprégulé l'expression des LDL récepteurs, il va donc y avoir des LDL récepteurs qui vont aller à la membrane de la cellule capter tranquillou pépère le LDL et donc ça va faire diminuer le taux des LDL circulants et donc diminuer l'hypercholestérolémie ! Du coup c'est comme ça que se soigne l'hypercholestérolémie . On a encore sauvé Gotham City  .

 

Voilà, j'espère que ce cours est un peu plus clair pour toi mais n'hésite pas si tu as d'autres questions !

Bon courage pour la fin ! 

[CHACOTTE]

Impressionnant ! Merci infiniment !!!