Relecture des cours du S1

[Couzouféroce]

Salut!

En train de relire des cours du s1, on a eu un petit pb concernant un cours, qui ne me disait absolument rien, hormis quelques notions abordés dans différent cours du s1 x s2

Est-ce que des néo-p2 pourraient me donner le point de vue, en effet, il se pourrait que j'ai abusé sur le C2H5OH, et ainsi, oublié ce fameux cours (ou peut être que mon support de travail était si différent, que le temps à grignoté mon souvenir)...

Le voici:

 

Citation

CHAPITRE 1 : HISTOIRE DU MÉDICAMENT 

 

FICHE DE COURS

 

1. Période empirique : de l’Antiquité au milieu du XIXe ???? me parrait bizarre  siècle

 

Cette époque est caractérisée par l’empirisme. L’empirisme est un mode de connaissance basé sur l’observation, sans démonstration scientifique. Cette période est celle du « tout religieux » : il y a une grande confusion entre la notion de religion au sens large et la médecine, les religieux sont aussi les médecins et les pharmaciens. La maladie est vue comme une malédiction divine. 

 

En Grèce antique, le Pharmakos était la victime expiatoire expulsée de la Cité et sacrifiée lorsqu'une calamité frappait la ville (ex : épidémie). Il servait de sacrifice pour calmer la colère des Dieux et stopper l’épidémie. Le terme “Pharmakon” désigne le poison/venin qui tue mais également, le remède qui soigne. Paracelse souligne l’ambiguïté remède/poison du pharmakon et invente la relation entre la dose administrée et l’effet observé. La relation dose/effet définit toute la pharmacologie. 

 

A l’époque, les médicaments sont issus du règne végétal (racines, feuilles, …), minéral (magnésie utilisée pour traiter l’acidité de l’estomac) et animal (extraits de foie). Par exemple, les Rois Mages qui apportent l’or, l’encens et la myrrhe à Jésus sont considérés comme les premiers apothicaires. 

 

L’empirisme est parfois à l’origine de résultats scientifiques. 

On doit le premier essai clinique à Basile Valentin, un moine et alchimiste du XVème siècle qui essayait de transformer des minéraux en or. Il travaillait sur des minerais de stibine et produisait par conséquent des résidus d’expérience qu’il allait répandre dans les champs aux alentours. Les cochons dans les champs qui s’y trouvaient tombaient malades et mouraient. Il en a ensuite administré à certains de ses frères bénédictins et pas à d’autres pour comparer les effets. Ceux ayant consommé de l’antimoine sont tombés malades, prouvant le fait que la stibine a un effet nocif sur l’organisme. La stibine devient ainsi « antimoine » (vient aussi de antimonos, jamais seul, car l’antimoine n’existe pas seul dans la nature, et est toujours combiné à d‘autres éléments). 

 

Il y a déjà des « médicaments » actifs identifiés à cette époque : 

• Extraits de pavot (morphine) : douleur, dysenterie (diarrhée).

• Extraits d’écorce de saule pleureur (acide salicylique) : rhumatismes, douleurs articulaires.

• Infusion de pétales de digitale pourpre (digitaline) :  traitement de l’insuffisance cardiaque. 

 

2. Première Révolution Pharmacologique (1870-1960)

 

C’est la période du « tout scientifique » et de la révolution industrielle. 

 

On assiste à la naissance de la chimie industrielle : on est capable d’isoler les premiers « principes actifs » des plantes ou à partir d’organes : 

• Opium/pavot (morphine, codéine) : douleur, fièvre

• Quinquina (quinine et quinidine) : paludisme et troubles du rythme cardiaque 

• Digitale (digitaline) : maladies cardiaques

• Synthèse industrielle de l’acide acétylsalicylique (aspirine) : douleur

• Adrénaline (hormone du stress produite par la glande surrénale) : traitement d’urgence pour choc allergique et cardiaque

On assiste également à la naissance de la physiologie (étude du fonctionnement normal de l’organisme) avec Claude Bernard, père de la méthode expérimentale. Il faut démontrer une relation de cause à effet entre l’administration d’un médicament et ses effets, il faut faire des expériences rationnelles pour arriver à prouver une hypothèse. Il a démontré le mécanisme d’action de nombreux médicaments, dont le curare. 

 

Mode d’action des curares 

 

Ce sont des myorelaxants (détendent les muscles) utilisés en anesthésie. Ce ne sont cependant pas des anesthésiques (pas d’effet sédatif) ni analgésiques. Ils agissent par encombrement stérique des récepteurs nicotiniques(cf cours UE6)

 

Claude Bernard a pris une préparation neuromusculaire (muscle innervé) qu’il a plongé dans une solution de curare. 

• En plongeant uniquement le muscle mais pas le nerf : rien ne se passe. Le site d’action du curare ne se situe donc pas au niveau du muscle. 

• En plongeant uniquement le nerf mais pas le muscle : rien ne se passe. Le site d’action du curare ne se situe pas sur la fibre nerveuse. 

• En plongeant à la fois le muscle et le nerf : paralysie. Le site d’action du curare se situe à la jonction neuromusculaire, au niveau de la plaque neuromusculaire (il se fixe aux récepteurs à l’acétylcholine, un neurotransmetteur). 

 

C’est également l’époque de la naissance de la pharmacologie universitaire : 

• Premier Institut de Pharmacologie R. Buscheim (Allemagne, Estonie).

• Faculté de Médecine de Toulouse, 1937, Pr. Bugnard (créateur de l’INSERM).

 

De nombreux très grands médicaments sont développés (voir liste du fil rouge de l’année).

 

3. Deuxième révolution pharmacologique (1960-2000)

 

L’année 1960 est une date fracture. La thalidomide est un médicament qui a provoqué une tragédie sanitaire, à l’origine d’un scandale éthique et judiciaire. Ce médicament est prescrit entre 1956 et 1961 pour les inconvénients du premier trimestre de grossesse : anxiété, nausées, vomissements. Plusieurs milliers d’enfants sont nés porteurs de malformations : polydactylie (doigts surnuméraires) jusqu’à phocomélie (membres à peine formés). 

 

Avant, le développement d’un médicament n’était soumis à aucune réglementation, aucun test n’était demandé : aucune preuve ni d’efficacité, ni de sécurité. Ce laboratoire avait tout de même administré à des rates gestantes en gestation ce médicament. Des bébés rats sont nés avec les mêmes malformations vues chez les nourrissons. Seul l’isomère S du Thalidomide a un effet tératogène (“créateur de monstres” étymologiquement), l’isomère R n’est pas responsable de ses malformations. 

 

Le thalidomide a été remis sur le marché car il a des propriétés immunosuppressives utilisées dans le cas de maladies auto-immunes. 

 

Le médicament, comme le pharmakon, peut être remède mais aussi poison. On met en place une réglementation : la pharmacologie préclinique (études dites de toxicologie ou de sécurité, tests réalisés sur animaux uniquement) : toxicité, carcinogénicité, mutagénicité et effets sur la reproduction. 

 

On met également en place la pharmacologie clinique (évaluation scientifique des médicaments, menée chez l’homme) : efficacité (essais cliniques phase I à IV, les phases I, II, et III avant la commercialisation, la phase IV post-commercialisation), pharmacovigilance (étude des effets indésirables), pharmacoépidémiologie (bénéfice/risque réel dans de grandes populations). 

Cette époque est celle de l’étude et du développement de grands médicaments pour de grandes populations. 

 

 

 

4. Le médicament au XXIe siècle 

 

On passe à l’époque du « drug-tailoring », le médicament sur mesure. On développe des médicaments adaptés pour des petits groupes d’individus. Ce sont des médicaments « de niche » destinés au traitement de maladies rares orphelines. 

 

La pharmacogénétique est l’utilisation de la connaissance du polymorphisme du génome pour adapter le choix du médicament ou la dose. Cela sert d’une part à prédire le risque médicamenteux. 

Par exemple, la prédiction des accidents hémorragiques liés aux anti-vitamine-K (médicaments anticoagulants qui inhibent l’activité de VKORC1). La vitamine K va activer des facteurs de la coagulation, produits par le foie, qui vont pouvoir former un caillot. La vitamine K s’oxyde alors et devient inactive. La régénération de la forme réduite active requiert la présence d’une enzyme, VKORC1 (réductase). Cette enzyme possède des polymorphismes. Une mutation en position 1639, transformant une guanine en adénine dans la région promotrice du gène et diminuant la transcription de VKORC1 : 

• Homozygote G/G (32%) : dose normale d’AVK

• Hétérozygote G/A (50%) : dose réduite de 28%

• Homozygote A/A (18%) : dose réduite de 56%

 

L’INR (International Normalised Ratio) est un indicateur de l’activité coagulante du sang du patient, permettant d’adapter sa dose d’anti-coagulants pour diminuer le risque hémorragique 

 

D’autre part, on peut prédire la réponse au médicament. La codéine est utilisée pour traiter la douleur. Les effets de la codéine sont dus en partie à la molécule elle-même, mais aussi à sa biotransformation en morphine dans l’organisme. Le cytochrome CYP 2D6 catalyse cette transformation. Il existe un polymorphisme génétique pour ce cytochrome. 

• Les métaboliseurs « lents » sont résistants au médicament. 

• Les métaboliseurs « rapides » ont une réponse normale. 

• Les métaboliseurs « ultra rapides » ont un risque accru d’effets indésirables médicamenteux : dépression respiratoire (nombreuses copies du gène du CYP, + de transcription)

 

C’est aussi l’époque de la révolution technologique. On passe de la chimie aux biomédicaments. Le médicament biologique se définit comme « tout médicament dont la substance est produite à partir d’une source biologique (animal, animal transgénique, lignée cellulaire, un hybridome) ou en est extraite ». C’est le cas de molécules identiques à des substances naturelles endogènes (insuline humaine, érythropoïétine, hormone de croissance, facteurs anti-hémophiliques, …) et des molécules chimériques comme les anticorps monoclonaux produits par les hybridomes (trastuzumab pour certaines formes du cancer du sein).

 

La vectorisation consiste à modifier la galénique d’un médicament pour l’amener au plus près de sa cible et/ou diminuer ses effets indésirables. Par exemple, dans le traitement du cancer du sang (les lymphomes non hodgkiniens), on a développé l’ibritumomab tiuxetan marqué radioactivement à l’yttrium 90. C’est un anticorps monoclonal qui vient se fixer sur un antigène exprimé à la surface des lymphocytes (CD20) très abondant dans les lymphocytes cancéreux responsables du lymphome. La fixation de l’anticorps, émettant des rayonnements bêta, entraîne la mort des lymphocytes cancéreux par apoptose. 

 

Les préparations de thérapie génique désignent tout médicament autre que les spécialités pharmaceutiques et les médicaments fabriqués industriellement servant à transférer du matériel génétique et ne consistant pas en des cellules humaines ou animales. Ces préparations sont préparées à l’avance et dispensées sur prescription médicale à un ou plusieurs patients. Elles font l’objet de l’autorisation de l’ANSM pour une indication thérapeutique donnée.

Les médicaments de thérapie génique sont soumis, préalablement à leur mise sur le marché (AMM), à l’obtention d’une autorisation délivrée par la commission européenne. 

Deux nouveaux exemples de MTG : 

• Alipogène tiparvovec : traitement de patients souffrant d’un déficit familial en lipoprotéine lipase et souffrant de crises de pancréatites sévères malgré un régime pauvre en lipide. On prélève des cellules du patient, on met en contact le génome des cellules avec le génome d’un rétrovirus dans lequel on a inséré le gène fonctionnel manquant, le gène s’insère dans la séquence ADN des cellules, et on réinsère les cellules chez le patient.

• Onasemnogène abeparvovec : traitement de l’amyotrophie spinale de type 1. Une seule injection suffit mais une injection coûte 1,2 millions d’euros.

 

Les produits thérapeutiques à finalité cellulaire (PTC) sont des cellules modifiées pour agir sur une maladie dans l’organisme. Par exemple, les CAR T-cells sont des lymphocytes T dont le matériel génétique est modifié par un virus pour leur faire exprimer des anticorps chimériques anti CD-19. On utilise ces lymphocytes dans le cas de cancer du sang, les CAR T-cells se fixent sur les cellules cancéreuses et les détruisent. (Tisagenleucel, Axicabtagene ciloleucel)

 

 

5. 2 histoires de médicaments : le paracétamol et l’aspirine

 

1.  Le paracétamol :

 

• Avant 1888 : Bayer produit de grandes quantités de paranitrophénol (un déchet de l’industrie des colorants) qui est similaire à l’acétanilide l’Antifébrine. 

 

• 1888 : Oscar Hinsberg le transforme en phénacétine, médicament antipyrétique… 

 

• 1889 On trouve de l’acétaminophène dans les urines de patients traités par phénacétine; Karl Morner montre que l'acétaminophène est efficace contre la douleur et la fièvre. 

 

• 2016 : début de la découverte du mécanisme d’action 

 

• 2017 : il est le médicament le plus vendu dans le monde (115000 tonnes)

 

      b. L’aspirine :

 

•  -3200 avant JC (Sumer): Décoction de saule  pour traiter la douleur

 

• 1832: Felix Leroux purifie la salicyline (acide salicylique) qui sera utilisé en thérapeutique (salicylate de sodium) pour traiter la douleur (sauf que ça provoque des brûlures d’estomac)

 

• 1853: Gerhardt synthétise l’acide acétylsalicylique 

 

• 1897: Félix Hoffman: Procédé industriel de synthèse de l’acide acétylsalicylique qu’il utilisera pour soigner son père atteint de rhumatismes

 

• 1899: Bayer rachète le Brevet  : A(acétyl)SPIR(spirea)IN(sonne bien!)

 

• 1918: brevet confisqué au titre du règlement de la dette de guerre

 

• 1971: Vane découvre le mécanisme d’action (prix Nobel 1982)

 

• 2017: Deuxième  médicament le plus vendu dans le monde

 

Merci a ceux qui prendrons le temps de le relire, et si qq1 affirme avoir déjà fait ce cours au s1, j'accepterai volontiers son cours, pour pouvoir comparer, modifier... bref, Merci

[dr_bebeww]

on l'a pas fait cette année !

sennard avait dit que cette année on le ferait pas d'ailleurs on l'a pas eu au concours

regarde le sylabus de notre année en ue6 il y est pas

[MelisSartan]

Oui effectivement ils ont changés un peu le programme des cours surtout en médicaments parceque l’an dernier ils n’avaient pas eu le temps d’aller jusqu’au bout, donc ils ont enlevés les cours « inutiles » 

Edited August 8, 2022 by Meli15

[Couzouféroce]

merci @clarajcyyy et @Meli15

Rapide et efficace