Enzyme notions de cours

[Anonymous]

Bonjouur, 

je ne comprends pas bien une notion dans ce chapitre qui relie la cible des médicaments 

concernant l'aspirine les liaisons de faible énergies se font avec l'arg 120 de la cox 1 mais quelle est la différence avec une liaison covalente de la ser 530 de la cox 1 ? et du coup j'avais cru comprendre que la cox la plus importante c'était la cox 2 avec la ser 516 sauf que la cox 1 permet l'agrégation plaquettaire via la TXA2 qui permet la prévention des thromboses 

donc c'est pas celle la qui finalement est la plus importante ? 

sachant que la cox 1 via les pges à un effet antalgique et antipyrétique mais j'avais compris que c'était le rôle de la cox 2 

et pour les PGI2 ça inhibe l'agrégation plaquettaire du coup ça inhibe la TXA2 non ? 

 

bref c'est le gros bordel 

 

si qq voulait bien me réexpliquer ce serait cool merci 

 

[Anonymous]

aussi deuxième question : 

 

les récepteurs à activité séryl-thréonine kinase 

pour les TNF on a 4 domaines répétés et une hélice alpha 

on sait que la partie intracellulaire ne dispose pas de système enzymatique et que donc il faut 3 récepteurs qui, une fois assemblés, vont récupérer la Tradd est ce que c'est ça qui constitue les 4 domaines répétés ou ça n'a rien a voir ? si c'est pas ça c'est quoi concrètement que les 4 domaines répétés svp ? 

et aussi, à quoi sert la protéine TRAF 2 la dedans svp ? 

et donc pour les TNF c'est rip qui va permettre de provoquer l'apopotose en activant IKK et NFKB, mais je ne comprends pas si TNF est reponsable des tumeurs ou au contraire les élimine ? parce que l'apoptose permet de tuer les cellules cancéreuses mais en même temps on nous dit que dans les cibles de choix de traîtement de certaines maladies Etanercept va pieger le TNF donc c'est contre productif si TNF permet en finalité l'apoptose ? 

ah oui et, L'inflaximab est utile pour les maladies inflammatoire mais ça bloque l'activité de quel récepteur ? pourquoi c'est moins bien que l'Adalimumab ? 

[Anonymous]

autre questions (je remercie vraiment beaucoup la personne qui prendra le temps pour répondre à tout ça, et désolée ça fait bcp) 

c'est quoi concrètement les peptides natriurétiques ? parce qu'ils sont la dans  le cas de pb de coeur et ça augmente ANP et BNP mais c'est quoi ces deux trucs ? 

pour le chapitre sur les enzymes est ce que qq pourrait me réexpliquer ce que sont les inhibiteur incompétitif parce qu'il y a une accumulation de substrat dans l'organisme mais je ne comprends pas comment cela se passe 

[Anonymous]

concernant les enzymes dégradant les médicaments, dans la famille des cytochromes p450 le CYP3A4/A5 provoque le rejet de greffe mais comment cela se fait-il exactement ? 

 

aussi en  qcm que je vois très souvent il y a l'exemple du jus de pamplemousse avec le CYP3A4 qq pourrait m'expliquer son rôle svp ? parce qu'il fait partie des inhibiteurs des cytochromes P450 mais du coup  ils empêche la dégradation du médicament ? 

et enfin c'est quoi un pro médicament svp ? parce que dans le drive il y a l'exemple de la décarboxylation de la lévodopa en dopamine sauf que ça c'est pas dépourvu d'effet si ? 

voilaa j'ai fini mes questions sur ce chapitre encore désolée pour le nombre 

ah non juste amiodarone ça bloque les canaux potassiques VOC sauf que du coup ça à quoi comme conséquences ? 

[Tétrodotoxine]

Il y a 4 heures, Anonymous a dit :

Bonjouur, 

je ne comprends pas bien une notion dans ce chapitre qui relie la cible des médicaments 

concernant l'aspirine les liaisons de faible énergies se font avec l'arg 120 de la cox 1 mais quelle est la différence avec une liaison covalente de la ser 530 de la cox 1 ? et du coup j'avais cru comprendre que la cox la plus importante c'était la cox 2 avec la ser 516 sauf que la cox 1 permet l'agrégation plaquettaire via la TXA2 qui permet la prévention des thromboses 

donc c'est pas celle la qui finalement est la plus importante ? 

sachant que la cox 1 via les pges à un effet antalgique et antipyrétique mais j'avais compris que c'était le rôle de la cox 2 

et pour les PGI2 ça inhibe l'agrégation plaquettaire du coup ça inhibe la TXA2 non ? 

 

bref c'est le gros bordel 

 

si qq voulait bien me réexpliquer ce serait cool merci 

 

Salut @Anonymous, alors voilà beaucoup de questions et je vais essayer d’y répondre une par une. Pour ce qui est de l’aspirine, elle va établir 2 liaisons avec l’enzyme COX, elle établira une liaison faible avec Arg 120 de la COX, donc qui pourra être réversible, c’est-à-dire qu’en théorie, s’il n’y avait que cette liaison-là, l’aspirine se fixerait pendant un temps à la COX et pourrait ensuite se détacher.

Mais elle établi une deuxième liaison avec la Ser 530 de la COX et celle-ci est irréversible, donc elle ne peut pas se détacher de la COX et il sera nécessaire que l’organisme synthétise de nouvelles COX pour qu’elles soient fonctionnelles.

 

À noter que les liaisons covalentes sont plus rares, mais donne alors des inhibiteurs suicide et non compétitif, puisqu’ils ne se détachent jamais de leur cible. La cible doit être re synthétisée pour être fonctionnelle.

Ensuite, la cible de l’aspirine c’est l’enzyme COX. Mais il y a deux grands sous-types de COX : COX 1 et COX 2. L’affinité de l’aspirine est plus importante pour COX 1 que pour COX 2, donc a faibles doses, elle se liera préférentiellement à COX 1, ce qui entraînera des effets anti-agrégants plaquettaires. En revanche, si tu augmente les doses, alors la sélectivité disparaît, et l’aspirine se liera également avec COX 2, ici on aura des effets anti inflammatoires.

 

On ne peut pas vraiment parler « d’importance », on a des effets différents suivant la dose. Il vraiment difficile d’affirmer qu’une enzyme est plus importante que l’autre, elles sont globalement tout les deux importantes, mais l’aspirine a une affinité plus élevée pour COX 1 que pour COX 2 (on parle d’affinité), c’est pour cela qu’elle se liera préférentiellement à celle-ci.

 

Après le mode de liaison sera le même ! Elle se liera à deux endroits au niveau des COX : Arg 120 avec une liaison faible donc réversible, mais aussi au niveau de Ser 530 (où as-tu vu la Ser 516 ?) avec une liaison irréversible, donc la COX liée sera inutilisable et ce définitivement.

 

C’est pour cela qu’avant une chirurgie, si le patient est sous aspirine on lui demande l’arrêter ce traitement quelques jours avant l’intervention afin que les COX soient re synthétisées et donc qu’on ait de nouveau formation de thromboxane A2, qui est un facteur favorisant l’agrégation plaquettaire.

 

Alors TXA2 = thromboxane A2, qui sera localisé dans des granules des plaquette et qui lors de sa libération favorisera l’agrégation plaquettaire. Il est synthétisé par la COX 1, à partir d’acide arachidonique. En inhibant leur synthèse, on limite l’agrégation plaquettaire.

Ensuite PGE = prostaglandines, qui sont des molécules médiatrices de l’inflammation, synthétisées via COX 2 toujours à partir d’acide arachidonique. En limitant leur synthèse on a un effet anti inflammatoire.

 

Par contre, je dois reconnaître que je ne sais pas ce qu’est PGI2… Sinon, est-ce que le reste est assez clair ?

Il y a 4 heures, Anonymous a dit :

aussi deuxième question : 

 

les récepteurs à activité séryl-thréonine kinase 

pour les TNF on a 4 domaines répétés et une hélice alpha 

on sait que la partie intracellulaire ne dispose pas de système enzymatique et que donc il faut 3 récepteurs qui, une fois assemblés, vont récupérer la Tradd est ce que c'est ça qui constitue les 4 domaines répétés ou ça n'a rien a voir ? si c'est pas ça c'est quoi concrètement que les 4 domaines répétés svp ? 

et aussi, à quoi sert la protéine TRAF 2 la dedans svp ? 

et donc pour les TNF c'est rip qui va permettre de provoquer l'apopotose en activant IKK et NFKB, mais je ne comprends pas si TNF est reponsable des tumeurs ou au contraire les élimine ? parce que l'apoptose permet de tuer les cellules cancéreuses mais en même temps on nous dit que dans les cibles de choix de traîtement de certaines maladies Etanercept va pieger le TNF donc c'est contre productif si TNF permet en finalité l'apoptose ? 

ah oui et, L'inflaximab est utile pour les maladies inflammatoire mais ça bloque l'activité de quel récepteur ? pourquoi c'est moins bien que l'Adalimumab ? 

 

Deuxième question pour le TNF, donc, c’est un ligand de récepteurs à activité séryl-thréonine kinase. Les récepteurs du TNF possèdent plusieurs monomères tout le long de la membrane plasmique. Ces monomères possèdent une hélice alpha qui traversent la membrane, une portion extracellulaire et une portion intracellulaire.

 

Lorsque le TNF arrive, il induit une polymérisation : les 3 monomères initialement séparés se rapprochent et s’associent via le TNF. Il faut 3 monomères pour que le récepteur soit actif. Une fois polymérisé, le récepteur s’associe à la protéine TRADD, grâce à elle il va pouvoir recruter une autre protéine : TRAF2 et celle-ci entraîne la liaison à une autre protéine : RIP et c’est RIP qui possède l’activité enzymatique !

 

 

Les monomères ce sont les traits bleus au tout début que sont séparés les uns des autres et qui seront associés via le TNF.

 

RIP va venir phosphoryler les résidus sérine thréonine d’autres protéines, cela entraîne la migration vers le noyau d’un facteur de transcription qui est NFkB qui va venir jouer des rôles très importants dans l’inflammation et l’apoptose.

 

En induisant l’apoptose il a en effet un effet protecteur vis-à-vis des cellules cancéreuses, lorsqu’une cellule est détectée comme étant anormale (en train de devenir cancéreuse), le TNF va permettre d’induire son apoptose avant qu’elle ne puisse proliférer.

 

Mais parfois, il y a des maladies comme la Polyarthrite Rhumatoïde (que vous verrez plus tard) où on a un excès d’inflammation au niveau de certaines articulations et ça peut engendrer leur destruction/déformation (en plus d’être très douloureux). On utilisera alors des médicaments comme l’Etanercept pour diminuer l’inflammation. Mais effectivement, le problème de ce genre de médicament est effectivement qu’on empêche l’effet protecteur du TNF vis-à-vis du développement de cellules cancéreuses, mais au regard de la maladie qui est très contraignante et qu’on n’arrive pas à guérir, le rapport bénéfice/risque est suffisant.

 

Ensuite l’Infliximab agit sur le récepteur au TNF, comme l’Etanercept ! Là aussi dans le cadre de maladies inflammatoires comme la maladie de Crohn.

 

Dans Infliximab tu as « mab » qui signifie que c’est un anticorps monoclonal. Mais tu as aussi « xi » qui signifie chimérique : c’est un anticorps qui a une partie issue de souris. Le problème, c’est que notre organisme n’aime pas du tout la partie murine de cet anticorps et va donc chercher à le détruire, ce qui va diminuer l’efficacité du médicament.

Pour L’Adalimumab tu as « mu » à la place de « xi », c’est un anti corps entièrement humain donc pas de réaction (ou beaucoup moins) de la part du système immunitaire, on a une protection à plus long terme.

 

Est-ce que c'est un peu plus clair pour toi ? 

[suzy22]

Il y a 4 heures, Anonymous a dit :

concernant l'aspirine les liaisons de faible énergies se font avec l'arg 120 de la cox 1 mais quelle est la différence avec une liaison covalente de la ser 530 de la cox 1

La différence entre ces deux liaisons, c’est que la liaison covalente est une liaison irréversible tandis que la liaison de faible énergie est une liaison réversible.

 

Il y a 4 heures, Anonymous a dit :

j'avais cru comprendre que la cox la plus importante c'était la cox 2 avec la ser 516 sauf que la cox 1 permet l'agrégation plaquettaire via la TXA2 qui permet la prévention des thromboses 

donc c'est pas celle la qui finalement est la plus importante ? 

Si tu reprends le schéma du prof par apport à la sélectivité d’un médicament, on voit que l’aspirine a une meilleur « affinité » avec COX 1 à faible dose mais que à forte dose cette sélectivité disparaît que l’aspirine va aussi inhiber COX 2. À faible dose, l’aspirine va inhibé COX 1 ce qui va entraîner une « inhibition » de TXA2 donc l’aspirine a un effet anti-agrégation plaquettaire. Mais à forte dose, l’aspirine va aussi inhiber COX 2 et entraîner une effet antalgique .

Il y a 4 heures, Anonymous a dit :

sachant que la cox 1 via les pges à un effet antalgique et antipyrétique mais j'avais compris que c'était le rôle de la cox 2 

et pour les PGI2 ça inhibe l'agrégation plaquettaire du coup ça inhibe la TXA2 non ? 

C’est au niveau de la COX 2 qui via les PGE fait qu’il y a un effet antalgique et c’est au niveau de la COX 1 qu’il y a un effet anti-agrégat plaquettaire. 

 

Je mets ma réponse quand même au cas où .

[Tétrodotoxine]

Il y a 4 heures, Anonymous a dit :

autre questions (je remercie vraiment beaucoup la personne qui prendra le temps pour répondre à tout ça, et désolée ça fait bcp) 

c'est quoi concrètement les peptides natriurétiques ? parce qu'ils sont la dans  le cas de pb de coeur et ça augmente ANP et BNP mais c'est quoi ces deux trucs ? 

pour le chapitre sur les enzymes est ce que qq pourrait me réexpliquer ce que sont les inhibiteur incompétitif parce qu'il y a une accumulation de substrat dans l'organisme mais je ne comprends pas comment cela se passe 

 

Ensuite, les peptides natriurétiques ! Alors ces peptides sont produits par le cœur en cas d’insuffisance cardiaque. En fait, on a des cellules dans les atriums et ventricules, qui, lorsqu’elles sont trop étirées (signe que le cœur est en difficulté) sécrète ces peptides (ANP pour atrium et BNP pour ventricules).

Ces peptides vont avoir pour rôle de tout faire pour diminuer le travail cardiaque : il vont stimuler différents récepteurs donc des récepteurs à activité Guanylyl cyclase qui vont globalement favoriser la diurèse (donc tu fais plus d’urines, le rein filtre plus et réabsorbe moins ce qui diminue la volémie et donc le travail du cœur), mais aussi la vasodilatation (diminue les contraintes du cœur) et diminue l’aldostérone qui a tendance à favoriser la réabsorption d’eau au niveau du rein ce qui n’est pas souhaitable car augmenterait la volémie.

 

Aujourd’hui on les utilise surtout comme marqueurs de l’insuffisance cardiaque (pour le diagnostic).

 

Pour ce qui est des inhibiteurs incompétitifs, je ne sais pas trop comment te l’expliquer, je préfère laisser à d'autres tuteurs le soin de te répondre !  

 

Mais le reste est assez clair ?

Il y a 3 heures, Anonymous a dit :

concernant les enzymes dégradant les médicaments, dans la famille des cytochromes p450 le CYP3A4/A5 provoque le rejet de greffe mais comment cela se fait-il exactement ? 

 

aussi en  qcm que je vois très souvent il y a l'exemple du jus de pamplemousse avec le CYP3A4 qq pourrait m'expliquer son rôle svp ? parce qu'il fait partie des inhibiteurs des cytochromes P450 mais du coup  ils empêche la dégradation du médicament ? 

et enfin c'est quoi un pro médicament svp ? parce que dans le drive il y a l'exemple de la décarboxylation de la lévodopa en dopamine sauf que ça c'est pas dépourvu d'effet si ? 

voilaa j'ai fini mes questions sur ce chapitre encore désolée pour le nombre 

ah non juste amiodarone ça bloque les canaux potassiques VOC sauf que du coup ça à quoi comme conséquences ? 

 

Enfin, les cytochromes : le jus de pamplemousse est un inhibiteur du cytochrome CYP3A4. Il va globalement empêcher / diminuer la capacité du CYP3A4 à transformer ses substrats (mais le jus de pamplemousse n’est pas un substrat du cytochrome, il agit de manière allostérique). A cause de cela, certains médicaments normalement dégradés par le CYP3A4 ne le seront pas, on aura donc un risque de surdosage, ou de toxicité car le médicament n’est pas suffisamment éliminé !

 

Un pro médicament c’est une molécule qui est inactive lorsqu’elle est administrée et qui nécessité d’être transformée / métabolisée par des enzymes pour être active. Pour le Levodopa, je ne sais pas trop, c’est un précurseur de la dopamine, donc peut-être inactif en soit et une fois qu’il sera administré, il rencontrera la DOPA décarboxylase qui le transforma en Dopamine qui elle est active. Après, le professeur n’insiste pas beaucoup dessus il me semble, il veut juste que vous compreniez que parfois des médicaments métabolisés par des enzymes sont actifs, même si dans la majorité des cas, le métabolite formé est inactif.

 

Pour le CYP3A4/A5, j’ai du faire quelques recherches mais voici que j’ai compris : après une greffe, il est nécessaire de mettre ton patient sous immunodépresseurs pour s’assurer que le système immunitaire de ton patient ne s’attaque pas au nouvel organe. Parmi ces immunosuppresseurs se trouve le Tacrolimus, et il se trouve que celui-ci est dégradé par le CYP3A4.

Si tu as, à cause du polymorphisme génétique, un patient pour lequel ton CYP P450 3A4 est peu actif voire inactif, cela peut provoquer une augmentation de la concentration sanguine de tacrolimus exposant le patient à sa toxicité (car il ne sera pas dégradé). A l’inverse, si ton patient à un CYP3A4 très actif, cela entraînerait une augmentation de la dégradation du Tacrolimus et exposerait le patient à une sous immunosuppression donc à un risque de rejet de greffe.

 

Voilà voilà, est-ce que c’est un peu plus clair pour toi ? D’ailleurs, la prochaine fois n’hésite pas à faire plusieurs sujets, cela permettra d’éviter de se perdre ! Et surtout ce serait bien si d'autres tuteurs pouvait compléter mes réponses et vérifier pour voir si je ne dis pas de bêtises (enfin normalement j'ai fait attention)

[suzy22]

Il y a 4 heures, Anonymous a dit :

pour le chapitre sur les enzymes est ce que qq pourrait me réexpliquer ce que sont les inhibiteur incompétitif parce qu'il y a une accumulation de substrat dans l'organisme mais je ne comprends pas comment cela se passe 

Enfaite, l’inhibiteur incompétitif va se fixer sur les complexes enzyme-substrat ( il peut pas se fixer si il y’a pas le substrat fixé sur l’enzyme). En se fixant sur le complexe enzyme substrat, il y a un changement de conformation de l’enzyme ce qui entraine la dissociation du substrat. Donc le substrat va s’accumuler dans l’organisme.

[Anonymous]

@Tétrodotoxine merci beauuuuuucoup pour tes réponses très détaillé 

 

concernant la ser 516 je te mets la photo de la où j'ai vu ça 

ça provient d'un drive mais il me semble que ce schéma est dans le diapo 

en tout cas avec tes explications ça va beaucoup mieux merci bcp 

il y a 39 minutes, suzy22 a dit :

Enfaite, l’inhibiteur incompétitif va se fixer sur les complexes enzyme-substrat ( il peut pas se fixer si il y’a pas le substrat fixé sur l’enzyme). En se fixant sur le complexe enzyme substrat, il y a un changement de conformation de l’enzyme ce qui entraine la dissociation du substrat. Donc le substrat va s’accumuler dans l’organisme.

merci @suzy22 pour ta réponse 

 

(si jamais tu sais le rôle de pgi2 je suis preneuse, parce qu'il provient de la cox 1 et inhibe l'agrégation plaquettaire mais TXA2 permet l'agrégation plaquettaire du coup c'est pas logique ) 

[Tétrodotoxine]

Contente d'avoir aidé ! Alors effectivement j'avais le schéma du cours mais pas ces détails, dans tout les cas c'est une liaison irréversible, donc il sera nécessaire de synthétiser de nouvelles COX pour qu'elles soient activent, effectivement on peut avoir quelques changements vu que ce sont deux sous-types de COX, mais retient surtout que la liaison irréversible est à Ser 530/16 alors que celle à Arg 120 est réversible. 

 

N'hésites pas si tu as d'autres questions et bon courage ! 

[suzy22]

Il y a 3 heures, Anonymous a dit :

(si jamais tu sais le rôle de pgi2 je suis preneuse, parce qu'il provient de la cox 1 et inhibe l'agrégation plaquettaire mais TXA2 permet l'agrégation plaquettaire du coup c'est pas logique ) 

Je sais pas non plus…