pharmacocinétique (HELP)

[emma-tie]

Coucou,

1) est-ce qu'on peut me ré-expliquer ce schéma ?

 

 

2) Ainsi que ces phrases (surtout les parties en gras) :

- "liaison relativement faible mettant en jeu des affinités moindres que celle du médicament vis-à-vis de ses cibles (K_d, constante de dissociation, supérieure)"

- "  f_u sera indépendante de C car C_u << Kd^"

 

3) Et aussi la notion de barrière hématologies-encéphalique :

- "présentent des jonctions serrées conditionnant le passage aux mêmes conditions que celles de la diffusion intracellulaire (?)" 

 

-> mêmes conditions c'est à dire ? diffusion passive + transport actif ? Est-ce que c'est juste que comme il n'y a plus les espaces intercellulaires de l'endothélium, les médicaments qui ne diffusent pas passivement doit obligatoirement avoir un transporteur ? D'ou la protection du SNC comme les médicaments ne diffusant pas passivement sont bloqués (certaines molécules toxiques évitées) ? 

-> ou est-ce que les espaces intercellulaires de l'endothélium sont-ils nécessaires pour la diffusion passive ? 

 

Merci, et sorry ça fait beaucoup d'interrogations... 

[Tétrodotoxine]

Salut ! Alors je t'avoue que les deux premières questions sont un peu trop précises pour moi... Je préfère attendre l'avis d'autres tuteurs j'avoue. En revanche je pense pouvoir expliquer la notion de barrière hémato encéphalique :

Ta première hypothèse est la bonne : en fait les espaces intercellulaires de l'endothélium ne sont pas nécessaires a une diffusion passive ! Si la molécule est suffisamment lipophile, alors elle pourra passer la barrière hémato encéphalique comme pour les autres cellules. A l'inverse, si elle ne l'est pas il faudra effectivement l'usage de transporteurs pour la faire passer.

La difficulté de passer cette barrière réside aussi dans le fait qu'il existe ce qu'on appelle des protéines d'efflux, de la famille des ABC transporteurs : une fois qu'elles se lient à leur ligand, elles l'éjectent / le rejettent à l'extérieur, empêchant ainsi sa traversée de la barrière.

C'est par exemple le cas de l'Imatinib, médicament anticancéreux. Il est suffisamment lipophile pour traverser les membranes cellulaires mais c'est également substrat d'une de ces protéines d'efflux, il aura donc de mal à passer et ses concentrations au niveau cérébral seront inférieures à celles d'autres tissus. 

J'espère avoir pu t'aider un peu et d'autres personnes pourront rectifier et compléter mes propos si besoin !

 

Edited October 4, 2023 by Tétrodotoxine

[julysine]

Coucou @ejurbck !

Pour ce qui est de la barrière hémato-encéphalique, elle présente bien des jonctions serrées ce qui va permettre aux molécules assez lipophiles de passer par diffusion passive (diffusion intracellulaire) . En revanche les molécules hydrophiles vont devoir passer par transport actif. Il y a donc bien les deux modes de passages. 

Tu vas donc retrouver des transporteurs actifs, comme par exemple LAT1 pour la lévodopa, mais aussi des protéines d'efflux (au niveau de la membrane luminale) comme c'est le cas de ABCB1 qui va refluer les médicaments substrats la protéine et donc ainsi préserver le SNC de certaines molécules toxiques qui, étant lipophiles, auraient pu passer au travers de la barrière par diffusion passive .

[emma-tie]

@Tétrodotoxine merci je n'avais pas compris que les protéines d'efflux rejettent les ligands à l'extérieur. Je pensais l'inverse :/ je n'avais pas fait le rapprochement avec le fait qu'elles sont dans l'enthélium et non dans le sang (si c'est bien ça). 

[julysine]

il y a 47 minutes, ejurbck a dit :

"liaison relativement faible mettant en jeu des affinités moindres que celle du médicament vis-à-vis de ses cibles (K_d, constante de dissociation, supérieure)"

Pour cette phrase je pense que c'est pour mettre en avant le fait que la liaison médicament/protéine plasmatique est faible et met en jeu des affinités moindres par rapport à la liaison entre le médicament et sa cible qui est plus forte.

On aura donc : Kd protéines plasmatiques > Kd cibles, puisque plus le Kd est important plus l'affinité est faible.

[Tétrodotoxine]

il y a 15 minutes, ejurbck a dit :

@Tétrodotoxine merci je n'avais pas compris que les protéines d'efflux rejettent les ligands à l'extérieur. Je pensais l'inverse :/ je n'avais pas fait le rapprochement avec le fait qu'elles sont dans l'enthélium et non dans le sang (si c'est bien ça). 

Je ne saurais pas te dire où elles sont localisées exactement, mais elles ne sont pas dans le sang, elle font partie d'une grande famille de transporteurs, donc au niveau des membranes plasmiques des cellules constituant la barrière hémato-encéphalique. 

Mais je pense que le plus important c'est de retenir qu'elles sont présentes au niveau de cette barrière et jouent un rôle de protection mais peuvent être contraignantes pour certains médicaments ! 

Edited October 4, 2023 by Tétrodotoxine

[suzy22]

Il y a 2 heures, ejurbck a dit :

"  f_u sera indépendante de C car C_u << Kd^"

f_u est indépendant de la concentration du médicament. Il est dépendant du médicament et il varie d’un patient à l’autre.

[emma-tie]

@suzy22 donc quelque soit la concentration en médicament, fu est la même pour un type de médoc donné et 1 patient donné ?

[suzy22]

il y a 58 minutes, ejurbck a dit :

donc quelque soit la concentration en médicament, fu est la même pour un type de médoc donné et 1 patient donné ?

Oui et non, tu peux voir f_u comme un pourcentage. Par exemple, pour les aminosides f_u = 1 (100%) et les AVK f_u < 0,01 (1%). 

Dans le cas des AVK, f_u va augmenter en présence d’AINS car ces deux médicaments ont le même transporteur qui est l’albumine (variabilité intra-individuelle) ou alors f_u augmente si il y a une hypo-albuminémie (variabilité inter-individuelle). Donc il faut pas négliger qu’il y a des variations intra individuelle ou inter individuelle.

[seringuer]

concernant la pharmacocinétique dans les qcms de pharmacocinétique , à la question 7 E on nous dit que les aminosides diffusent peu en intra-cellulaire et ils mettent cette affirmation comme vraie mais si les aminsides ont une fraction libre = à 100% ils devraient bien se diffuser ?

[Lulu_le_Fou]

il y a 3 minutes, seringuer a dit :

concernant la pharmacocinétique dans les qcms de pharmacocinétique , à la question 7 E on nous dit que les aminosides diffusent peu en intra-cellulaire et ils mettent cette affirmation comme vraie mais si les aminsides ont une fraction libre = à 100% ils devraient bien se diffuser ?

Coucou @seringuer ! 

 

Alors pour les aminosides plusieurs choses à savoir (je reprends un peu tout) : 

• Ils sont très hydrophiles, donc ils ne peuvent pas diffuser passivement d'un compartiment à l'autre, ils leur faut des récepteurs spécifiques pour passer à travers les différents compartiments cellulaires 
• Attention, fraction libre et diffusion n'est pas la même chose, la fraction libre désigne la fraction de médicament qui se lie aux protéines plasmatiques. Ce sont le cas des médicaments souvent très hydrophobes comme les AVK qui ont besoin de ces protéines plasmatiques pour circuler de façon stable dans le sang. Or, les aminosides aiment l'eau, le sang étant composé d'eau majoritairement, ils ont pas besoin de protéines plasmatiques pour circuler et donc ils sont à l'état libre. En conséquent, leur fraction libre dans le sang est à 100 % 

Voilà je sais pas si ça t'aide un peu plus, bon courage et n'hésite pas pour d'autres questions ! 

[seringuer]

Mais les aminosides ne sont ni lipophile ni hydrophile ? 

et oui ça m'a aidé j'ai compris la nuance entre fraction libre et diffusion !!!

[Lulu_le_Fou]

il y a 1 minute, seringuer a dit :

Mais les aminosides ne sont ni lipophile ni hydrophile ? 

et oui ça m'a aidé j'ai compris la nuance entre fraction libre et diffusion !!!

Re, les aminosides sont bien hydrophiles

[Tétrodotoxine]

il y a 1 minute, seringuer a dit :

Mais les aminosides ne sont ni lipophile ni hydrophile ? 

et oui ça m'a aidé j'ai compris la nuance entre fraction libre et diffusion !!!

Si les aminosides sont très hydrophiles, d'où le fait qu'ils aient une fraction libre de 100%, ils aiment l'eau et peuvent donc circuler facilement dans le plasma. En revanche, cela leur posera problème quand il s'agira de diffuser au niveau cellulaire car la membrane cellulaire constituée de phospholipides ne laisse passer que les molécules lipophiles.

[seringuer]

@Tétrodotoxine @Lulu_le_Fou merci à vous deux pour m'avoir éclairée sur le sujet !!! Bonne soirée !

[emma-tie]

Il y a 1 heure, Lulu_le_Fou a dit :

la fraction libre désigne la fraction de médicament qui se lie aux protéines plasmatiques

Mais du coup la fraction liée fb c’est quoi ? Je croyais que fu c’était les molécules non liées au protéines plasmatiques 

[Tétrodotoxine]

il y a 4 minutes, ejurbck a dit :

Mais du coup la fraction liée fb c’est quoi ? Je croyais que fu c’était les molécules non liées au protéines plasmatiques 

Je pense qu'il voulait dire fraction liée et non fraction libre 

fu = fraction du médicament qui ne se lie pas aux protéines plasmatiques 

fb = fraction du médicament qui se lie aux protéines plasmatiques 

[seringuer]

Concernant le qcm de pharmacocinétique je m'y sus replongée et à la question 9 on nous dit qu'une partie marginale se lie aux prots plasmatique et dans la correction on nous dit que cela est faux car de nombreux med se lient aux prot plasmatiques surtout les peu hydrophile mais si il est très hydrophile il se lie à une prot pour diffuser ?  alors ma question est si les med sont plus souvent lipophile ou hydrophile et fraction libre et lié ont elles un impact sur la diffusion ? 

[Passifacile]

Alors j'ai pas trop compris ta question... tu te demandes si la lipophilie et la liaison aux prots plasmatiques impacte la diffusion dans les vaisseaux c'est ça?

 

[julysine]

il y a une heure, seringuer a dit :

Concernant le qcm de pharmacocinétique je m'y sus replongée et à la question 9 on nous dit qu'une partie marginale se lie aux prots plasmatique et dans la correction on nous dit que cela est faux car de nombreux med se lient aux prot plasmatiques surtout les peu hydrophile mais si il est très hydrophile il se lie à une prot pour diffuser ?  alors ma question est si les med sont plus souvent lipophile ou hydrophile et fraction libre et lié ont elles un impact sur la diffusion ? 

Le phénomène de liaison va en effet avoir un impact puisqu'il n'y a que la forme libre qui peut diffuser à travers les espaces inter-cellulaires. Donc plus un médicament va être lié à sa protéine plasmatique, moins il diffusera hors du compartiment vasculaire. 

Edited October 14, 2023 by julysine

[Tétrodotoxine]

Salut ! @seringuer Alors les médicaments hydrophiles n’ont pas besoin de se lier aux protéines plasmatique justement parce qu’ils sont hydrophiles, ils aiment l’eau et sont donc solubles dans celle-ci.
Or le plasma est un milieu majoritairement aqueux donc c’est effectivement les médicaments lipophiles qui vont se lier aux protéines plasmatique, justement parce qu’ils ne sont pas solubles dans l’eau / le plasma.
 

Formulé ainsi, on dirait effectivement d’après l’item et sa correction que la majorité des médicaments sont lipophiles. Ça je ne peux pas te l’affirmer, je n’ai aucune idée de la proportion de médicaments lipophiles et hydrophiles sur le marché.
En revanche il faut prendre en considération que les médicaments hydrophiles, même s’ils circulent facilement dans le plasma, vont en revanche avoir du mal à diffuser en intra cellulaire (à cause de la membrane plasmique qui est surtout lipophile) et vont avoir besoin de transporteurs, contrairement aux médicaments lipophiles, ce qui pourrait peut-être expliquer qu’il y ait plus de médicaments lipophiles qu’hydrophiles mais encore une fois, je n’ai vraiment aucune certitude là dessus, c’est surtout une hypothèse.

 

Pour ce qui est de la diffusion, je ne pense pas que la liaison aux protéines plasmatiques ai un réel impact : n’oublie pas que l’affinité des médicaments pour les protéines plasmatiques est bien inférieure à leur affinité avec leur cible, ils vont donc naturellement se détacher de ces protéines pour atteindre leur cible. Prenons l’exemple des AVK (anti coagulants) : ces médicaments ont une fraction liée de 99% environ et leur cible est en dehors du compartiment vasculaire, pourtant ce sont des médicaments extrêmement efficaces, ils sont même dit à marge thérapeutique étroite car si on dépasse même très peu la dose thérapeutique, on augmente grandement le risque d’hémorragie ! Au final, peut-être que la diffusion se fera un peu plus lentement (puisque comme l’a dit @julysine il faut que le médicament se détache des protéines plasmatiques pour diffuser), le compartiment vasculaire deviendra alors une zone de « stockage » des médicaments concernés et les libérera progressivement au fur et à mesure de l’absorption, mais cela ne les rendra pas moins efficaces car la diffusion aura tout de même lieu. 

 

Est-ce que c’est plus clair ?

Edited October 14, 2023 by Tétrodotoxine