Benzodiazepines/ Flumazénil, Agonistes inverses ?

[POMME]

Bonjour, j’ai un petit soucis avec le QCM 4 d’ICM des poly du TAT sur la pharmacométrie. 

A l’item B on nous dit :

 

B. Benzodiazépines et Flumazénil sont des agonistes inverses.

 

j’ai bien compris le fait que le flumazénil et la benzodiazepines soit opposé mais j’avais un doute.

On a vu dans le cours qu’ils étaient des modulateurs allostériques et non des agonistes, est-ce qu’on peut quand même les qualifier d’agoniste inverse ? (Surtout qu’il me semble que le prof avait bien insisté sur la distinction)

[Dr_Zaius]

Coucou @POMME !

 

Tu fais très bien de faire remonter cet item car pour moi on ne peut pas le considérer vrai comme dans la correction.

Dans les deux cas il s'agit de ligands allostériques, c'est à dire qu'ils régulent l'activité du récepteur mais ne se fixent pas au site de liaison du médiateur endogène, en l'occurence le GABA-A, mais plutôt au site de fixation BZD permettant de réguler le récepteur et son activité (rentrée de chlore dans la cellule).

En effet : 

- Les benzodiazépines (-zépam : lormétazépam/diazépam ...): sont des PAM, c'est à dire qu'ils ont une activité régulatrice positive par rapport au récepteur. Effets anxiolytiques (pharmacodépendance +++), amnésiants, antiépileptiques. On comprend ici qu'il n'y a pas d'effet agoniste inverse puisque les benzodiazépines ne suppriment pas l'activité constitutive du récepteur, mais bien au contraire renforcent cette activité en la modulant positivement.

- Le Flumazénil : est un NAM, il régule négativement l'activité du récepteur. Effets pro-convulsivants, épileptiques. Mais on l'utilise surtout pour être un antidote aux benzodiazépines en cas d'IVM (ingestion volontaire médicamenteuse, pour ne pas dire tentative de suicide par ingestion de benzodiazépines et accabler ton patient). Celui-ci possède bien un effet agoniste inverse puisqu'il supprime l'activité constitutive du récepteur GABA-A, le Flumazénil est un "suppresseur de sommeil".

 

Donc je dirai item faux !

En attendant la réponse des RMs

Bonne journée !

Edited September 30, 2023 by Dr_Zaius

[Maily_phg]

Salut ! @POMME Alors je ne suis pas sur de t’as question, mais le flumazénil et le benzodiazepine sont bien des modulateurs allostériques. 
Je pense que t’a question porte sur deux distinctions à faire. Il faut distinguer le RECEPTEUR du GABA et le SITE de liaison des BZD. 

En effet, si tu dit que le benzodiazepine/flumazénil est un ligand orthosterique du recepteur au GABA, alors c’est faux. Mais si tu dit que le benzodiazepine/flumazénil  est un ligand orthosterique du site BZD, alors c’est vrai.

 

[POMME]

il y a 23 minutes, Dr_Zaius a dit :

On comprend ici qu'il n'y a pas d'effet agoniste inverse puisque les benzodiazépines ne suppriment pas l'activité constitutive du récepteur, mais bien au contraire renforcent cette activité en la modulant positivement.

 

Je n’avais même pas pris le temps de réfléchir à la définition d’agoniste inverse car pour moi on ne pouvait même pas les qualifier d’agoniste car se sont des modulateurs allostérique. J’avais compris cela comme le fait que le flumazénil ai les effet inverse de la benzodiazepines. Mais c’est vrai qu’en prenant la définition même ça ne marche pas. 

Ma question du coup c’est est-ce que on peut dire que la benzodiazepines est un agoniste du site à benzodiazepines car en soit il ne fonctionne que si il y’a liaison d’un ligand donc non.

[Dr_Zaius]

il y a 15 minutes, POMME a dit :

Je n’avais même pas pris le temps de réfléchir à la définition d’agoniste inverse car pour moi on ne pouvait même pas les qualifier d’agoniste car se sont des modulateurs allostérique. J’avais compris cela comme le fait que le flumazénil ai les effet inverse de la benzodiazepines. Mais c’est vrai qu’en prenant la définition même ça ne marche pas. 

Ma question du coup c’est est-ce que on peut dire que la benzodiazepines est un agoniste du site à benzodiazepines car en soit il ne fonctionne que si il y’a liaison d’un ligand donc non.

J'ai été voir sur le forum entre temps, apparemment l'item a posé questions à plusieurs générations  ! La formulation est maladroite le rédacteur voulait demander si les deux molécules étaient agonistes inverses l'une de l'autre. Leurs effets étant opposés on peut répondre que oui et l'item (bien qu'assez maladroit) est vrai. On peut parler d'agonistes pour les benzodiazépines car l'effet va dans le sens du récepteur, et d'agoniste inverse dans le cas du flumazénil car il supprime l'activité constitutive du récepteur. Parcontre ce que tu ne peux pas dire c'est que les benzodiazépines et le flumazénil sont des ligands du récepteur BZD, car il ne s'agit pas d'un récepteur !

En espérant que tu y vois plus clair !

(Encore une fois Pr Sénard est très clair dans ses QCMs et les formulations ne seront pas ambigües comme ici)

Edited September 30, 2023 by Dr_Zaius

[Dr_Zaius]

Je rajoute que j'ai quand même un doute sur la qualification d'agoniste pour les modulateurs allostériques, soit on tient compte de l'activité intrinsèque uniquement et alors oui soit la définition porte uniquement sur les ligands orthostériques et dans ce cas non. Mais dans tout les cas tu n'auras pas ce genres d'items et si tu as compris mes explications tu pourras parfaitement répondre aux QCMs de Pr Sénard

Bon courage !

[Dr_Zaius]

il y a une heure, Maily_phg a dit :

En effet, si tu dit que le benzodiazepine/flumazénil est un ligand orthosterique du recepteur au GABA, alors c’est faux. Mais si tu dit que le benzodiazepine/flumazénil  est un ligand orthosterique du site BZD, alors c’est vrai.

Bonjour @Maily_phg,

La deuxième affirmation ici ne peut pas être considérée comme vraie. En effet il n'est pas permis de qualifier un ligand d'orthostérique d'un site de liaison allostérique d'un récepteur, car allostérique et orthostérique font uniquement référence au site de fixation du ligand endogène du récepteur. (notion de compétitivité / non compétitivité avec le médiateur endogène)

Edited September 30, 2023 by Dr_Zaius

[Maily_phg]

@Dr_Zaius D’accord au temps pour moi , il m’a pourtant sembler que l’année dernière le professeur Senard avait pourtant dit cela. J’ai du mal noté

[Yeageriste]

Bonsoir, je viens un peu tard lol, mais du coup j'essaie de comprendre mais je suis un peu perdue, la flumazénil et la benzodiazepine ne sont-ils pas censés s'annuler  complètement, lorsqu'ils sont ensemble? Du coup ce ne sont pas des agonistes inverses entier ou neutre ? ( ma question peu paraître bête désolé je suis fatiguer du coup je comprends moins vite)

[...]

Coucou @Yeageriste , je suis désolée de la réponse tardive !

 

Alors ton benzodiazépine n'est pas un agoniste inverse mais seulement un agoniste.

Par contre ton flumazénil lui est bien un agoniste inverse.

 

Effectivement le flumazényl, va pouvoir supprimer l'activité du benzodiazépine (agoniste inverse, donc supprime l'activité intrinsèque du benzodiazépine). Mais on ne peut pas considérer que se sont des agonistes inverses tous les 2.

 

Est-ce que c'est plus clair ?