Questions et encore questions ICM

[Anaëlle2022]

Saluuut !

 

Alors je suis en train de corriger le concours blanc de l'année dernière et je me rends compte que j'ai pas compris beaucoup de choses alors que je pensais que c'était acquis, c'est démoralisant mais bref

Voila mes questions :

- Est-ce que le critère clinique correspond au critère principal ? Ou ce sont deux choses différentes et à ce moment là je n'ai pas compris la différence ?

- Le professeur Chatelut explique que les biotransformations sont irréversibles (il a tellement insisté dessus que je le mets en gras lol) mais je viens de me rendre compte que dans l'élimination biliaire on nous dit que les métabolites glucorono-conjugués peuvent redevenir actifs, c'est donc pas totalement irréversible (à moins que j'ai mal compris ?) Donc si on nous dit "les réactions de biotransformations sont irréversibles" qu'est ce qu'on est censé mettre ?

-Je ne sais pas si ça le fait pour d'autres, mais je commence à confondre les notions et ça m'embrouille. Par exemple, dans le cours de pharmacocinétique, sur la réabsorption tubulaire, on nous dit que c'est la forme non ionisée, et donc lipophile qui fait de la diffusion passive et peut repartir dans les capillaires. Mais dans les cours du Pr Sénard (et la correction), il est écrit qu'il n'y a que les formes ionisées qui peuvent agir sur les récepteurs. Pourtant les médicaments ne sont pas tous hydrophiles que je sache loin de là ? On a bien des médicaments qui font une diffusion passive dans les cellules ? Je commence à me perdre

-Et ça c'est pas une question mais pour l'item A de la question 9, dans la correction on a la réponse de Pr. Chatelut qui nous dit "il est vraiment évident que la loi d’action de masse évoquée dans l’item fait référence à la réaction de biotransformation". Mais c'était teeellement pas "évident pour moi"

 

Voila voilaaa, merci d'avance pour mon lonnnng message :)

[Lulu_le_Fou]

Coucou @Anaëlle2022,

 

Je vais essayer de répondre à tes questions :

- je crois que oui

 

- élimination biliaire n'est pas une bio transformation, cette dernière fait référence à l'élimination hépatique et oui c'est sure ces biotransformations sont IRREVERSIBLES

 

- Attention tu confond avec la diffusion passive : pour la réabsorption tubulaire, ton médicament (enfin ce qu'il en reste) doit passer à travers les membranes plasmiques du tube contourné distal donc c'est de la diffusion passive et ça il faut aimer le gras ! (donc être non ionisée car sinon t'es soluble dans l'eau (cf chimie), et être lipophile c'est la moindre des choses ! )

Sénard parle de l'interaction d'un médicament avec un récepteur sur la membrane ou pas, et là il faut être toujours ionisée et hydrophile parce que le seul moyen d’interagir quand t'es hydrophile et assez gros, c'est avec les récepteurs dont parle Sénard !

 

- Je me suis fait avoir comme toi aussi, mais bon tu le sais maintenant !

 

Je laisse la team ICM compléter tout ça ! 

Bonnes révisions !

 

[davidd]

il y a 14 minutes, Anaëlle2022 a dit :

-Et ça c'est pas une question mais pour l'item A de la question 9, dans la correction on a la réponse de Pr. Chatelut qui nous dit "il est vraiment évident que la loi d’action de masse évoquée dans l’item fait référence à la réaction de biotransformation". Mais c'était teeellement pas "évident pour moi"

 

Tkt je pense qu'en lisant la correction 90% des gens ont eu leur ego brisé tkt ( moi aussi  ) 

[Anaëlle2022]

il y a 27 minutes, Lulu_le_fou a dit :

élimination biliaire n'est pas une bio transformation, cette dernière fait référence à l'élimination hépatique

 

Mais elle inverse pas la glucorono-conjugaison ? Du coup c'est plus si irréversible que ça si ? (désolée si je me répète mais j'ai pas compris )

il y a 29 minutes, Lulu_le_fou a dit :

Sénard parle de l'interaction d'un médicament avec un récepteur sur la membrane ou pas, et là il faut être toujours ionisée et hydrophile

 

Donc on peut considérer l'item "tous les ligands qui agissent sur des récepteurs membranaires sont hydrophiles" juste ?

il y a 24 minutes, davidd a dit :

en lisant la correction 90% des gens ont eu leur ego brisé tkt ( moi aussi  ) 

Ah on est d'accord @davidd

 

 

[sucrecannelle]

coucoooou désolée du retard je vais tenter de répondre à tout

ps : trop mignon de vous entraider je fonds

[ana_ïs_otop]

Coucou a tous, je laisse @sucrecannelle vous répondre, je vous donne juste un petit conseils,

 @daviddet @Anaëlle2022, les qcm du Pr. Chatelus sont "vraiment évident" pour personnes, ne vous inquiétez pas :  on a tous galérés dessus. Petits tips : essayer de bien COMPRENDRE ses cours car c'est pas mal de logique et de faire un max de qcm. Au début (pour moi c'était ca) j'avais quasiment tout faux, mais a force de les corriger avec le cours et de relier encore et encore les mécanismes ca allé de mieux en mieux.

Faite bien les annales et surtout les TD qu'il met sur moodle avec la correction enregistrées car aux partiels vous aurez exactement la même chose.

Ne vous découragez pas, la pharmaco c'est l'un des chapitre les plus compliqué donc c'est normal de mettre du temps a assimiler toutes les notions.... <3 <3 vous allez y arriver §

 

 

 

[sucrecannelle]

tout d'abord, 

tiens bon ! reprendre les points du cours qui te posent soucis comme tu le fais c'est la meilleure des choses à faire <3 

une fois que tu te seras trompée un tas de fois tu seras imbattable et c'est ça le but de tous ces pièges. donc comme te le dis @Lulu_le_fou(d'ailleurs bravo pour tes superbes réponses, futur tuteur ICM ? ) , il vaut mieux que tu sois tombée dessus maintenant et que tu aies compris plutôt que ça arrive en plein partiel  

 

brefff letzgo :

 

- le critère clinique est en effet le critère principal de jugement d'un essai clinique. il correspond aux objectifs thérapeutiques du traitement et varie en fonction de ceux-ci.

c'est le critère de jugement principal qui permet de conclure sur l'essai clinique, il faut donc qu'il soit statistiquement significatif. les critères secondaires ne peuvent se substituer au critère principal, ils sont des compléments.

comme je l'ai dit tout à l'heure tu peux avoir plusieurs critères cliniques : 

- guérison de la maladie (seulement pour les maladies bénignes)

- prévention primaire ou secondaire

- traitement symptomatologie : diminution de la douleur ou de la gêne fonctionnelle par exemple

 le critère clinique est unique

je te mets ici un tableau, anecdotique, mais les exemples concrets aident tjs à mieux comprendre

Révélation

 

 

parfois on utilise un critère intermédiaire qui est plus facilement et rapidement mesurable.

il n'est cependant pas cliniquement pertinent parce qu'il ne répond pas directement à l'objectif thérapeutique de l'essai.

par exemple on s'intéresse à un nouvel anti-hypertenseur : 

il sera plus aisé de mesurer la tension artérielle des patients (critère intermédiaire ou de substitution) que de savoir si le nombre d'évènement cardio-vasculaire à diminué. (il faut attendre un certain temps pour le savoir)

ce critère n'est donc pas une preuve, rien ne garanti que l'objectif thérapeutique du traitement sera atteint, on émet une hypothèse quand à cela.

il faut donc faire attention parce qu'un traitement efficace sur un critère intermédiaire ne l'est pas forcément sur un critère clinique!

 

voici cette fois-ci la diapo de la prof : 

 

 

 

- je te conseille deux choses : soit tu te fais un tableau / une fiche / un schéma, un truc pour y voir clair avec toutes les notions et les conditions, soit tu te raconte une histoire sur la vie du médicament dans le corps en te faisant des appartés à chaque fois pour n'oublier aucun cas

=> avoir une trace écrite reste quand même plus safe, et prendre ce temps là te sera très utile ensuite c'est un investissement de temps très rentable!

(sinon on va faire une formation PK pour éclaircir les infos dans vos petites têtes)

 

les réactions de biotransformation ont lieu au moment du métabolisme hépatique et consiste à transformer le médicament en métabolite. elles sont irréversibles ! (si on te pose la question tu mets un grand VRAI)

- les métabolites formés sont plus hydrophiles que la molécule mère et ont souvent une moindre activité PD 

- certains métabolites sont les seuls actifs par rapport au médicament (qui sera alors appelé pro-médicament)

 

le but est de faciliter l'élimination des molécules lipophiles, ce caractère est certes avantageux pour l'absorption et la distribution mais il ne leur permet pas d'être éliminés sous forme inchangée dans les urines : il y a deux options alors pour elles :

- excrétion biliaire directe (oust dans les selles)

- métabolisme hépatique avec biotransformation irréversible pour qu'elles subissent ensuite une excrétion biliaire ou rénale (sous forme de métabolite).

 

tu as donc la réaction de phase 1 (ou fonctionnalisation) 

et la réaction de phase 2 (ou conjugaison) : transfert d'un groupement polaire endogène (qui fera une liaison covalence irréversible) sur le médicament ou sur le métabolite formé à la phase 1 

 

en ce qui concerne l'élimination biliaire

 

•  les hépatocytes vont sécréter via les ABCB1 (prot d'efflux sur leur membrane liminale) certains médicaments ou métabolites (parmis ces métabolites ce sont surtout les glucuruno-conjugués qui sont concernés) dans la bile.
•  au moment de la digestion la bile est elle-même sécrétée dans la lumière du tube digestif et les médicaments assez lipophiles pourront être réabsorbés dans l'intestin grêle -> passer dans la veine porte -> atteindre la CSG : on a un rebond des concentrations plasmatiques à chaque prise alimentaire = CYCLE ENTERO-HEPATIQUE
•  la voie d'élimination biliaire n'aboutit pas forcément à l'élimination du médicament
• si le médicament n'est pas réabsorbé il se retrouve directement dans les selles.

 

• ta question est donc hyper pertinente : pourquoi le métabolite hydrophile peut-il être réabsorbé alors qu'il faut être suffisamment lipophile ? tu as sûrement du passer à côté de ces deux petits mots à la fin du cours de châtelut (je viens de l'apprendre à l'instant tu vois même moi j'étais passée à-côté) : glucuronosidases bactériennes 

elles sont présentes dans la lumière de l'intestin grêle qui permettent de transformer les métabolites glucurunoconjugués (hydrophiles) en métabolites lipophiles. c'est ainsi que leur ré-absorption est possible

 

- les ligands peuvent être hydrophiles ou lipophiles, ils pourront quand même se fixer à leur récepteurs.

les récepteurs membranaires lient des ligands hydrophiles ex: amines biogènes 

les récepteurs intracellulaires lient des ligands lipophiles (capables de traverser la membrane bi-lipidique) ex: hormones stéroïdiennes

 

puréééééé c'était si long que je vais me planifier des vacances forum là  

c'était avec plaisir sinon haha

 

bon courage  

 

 

[sucrecannelle]

arrrhh meilleur message

pour ICM oui je comprends j'étais pareil haha mais c'est troooop bien

(en vrai la physio y'a pas plus passionnant mais chut faut pas le dire aux autres)

par contre anat et biophy c'est tellement deense waw mais j'espère que tu pourras le faire ce serait trop cool de te voir en tant que tuteur l'année pro

bonne soirée à toi aussiii

[Anaëlle2022]

 

il y a 18 minutes, Lulu_le_fou a dit :

même le prof il fait pas mieux 

 

Ah non mais je confirme cette réponse est incroyable, vraiment merci beaucoup

 

il y a 27 minutes, sucrecannelle a dit :

permettent de transformer les métabolites glucurunoconjugués (hydrophiles) en métabolites lipophiles.

Juste petit point (désolé de gâcher tes vacances forum ), ça veut dire que le médicament retourne dans la CSG mais comme c'est un métabolite il n'a plus d'effet du coup on est d'accord ? (mis à part la morphine je sais que c'est le SEUL à avoir une activité pharmacodynamique après s'être transformé en métabolite)

[davidd]

@sucrecannelle Franchement ta reponse est INCROYABLE !!! 

[sucrecannelle]

(hihi tqt elles commencent demain)

 

j'ai fais un schéma à partir d'une image de pharmacomédicale.org qui pourra te permettre de mieux comprendre je l'espère

 

 

étant redevenu lipophile par l'action des glucurunosidases bactériennes il pourra être actif (il revient à son état initial et pourra avoir un effet PD) une fois lipophile le médicament peut être réabsorbé et atteindre in fine la CSG via la veine porte (une partie sera métabolisée et correspondra au coefficient d'extraction hépatique Eh)

est-ce que c'est plus clair ?

 

pour mieux répondre à ta question initiale : on dit que la réaction de biotransformation est irréversible parce qu'en effet dans le foie elle ne peut se produire que dans un sens : du réactif vers le produit, et pas l'inverse. 

A + B → C et pas A + B ↔︎ C

de lui même le métabolite glucurunoconjugué (C) ne pourra pas délaisser son groupement polaire endogène pour donner un groupement polaire endogène seul (B) et un médicament lipophile (A), tu vois ce que je veux dire ?

 

Edited November 2, 2022 by sucrecannelle

[Anaëlle2022]

il y a 6 minutes, sucrecannelle a dit :

on dit que la réaction de biotransformation est irréversible parce qu'en effet dans le foie elle ne peut se produire que dans un sens : du réactif vers le produit, et pas l'inverse. 

AHHHHHHHHHHHH

 

Punaise ça y est j'ai compriiiiiis

Ton schéma est génial, tes explications sont géniales, tu es géniale !!

[sucrecannelle]

awww

trop contente que tu aies compris!!!

bonne soirée à toi

[camhile]

@sucrecannelle coucou je me permet d'intervenir sur le sujet (un peu en retard mais vaut mieux tard que jamais mdr), donc déjà ton explication est super ça m'a vraiment éclairée sur pas mal de trucs! mais je me demandais quand on dit élimination biliaire, il se passe quoi en fait? le médicament est totalement détruit par la bile et ensuite il est évacué sous une autre forme ? j'ai pas trop trop compris ça :/

 

[sucrecannelle]

bienvenue à toi haha et ravie d'avoir pu t'aider <3

 

je comprends tes interrogations mais malheureusement mes explications seront limitées puisque nous n'avons pas plus d'informations que ça… :/ 

 

tout ce qui est dit sur ce mécanisme par le prof est que

lors de l'élimination biliare : 

le médicament est préalablement passé par le foie, certains vont être métabolisés (d'autres resteront tels quels) puis seront transportés dans la bile par l'intermédiaire des ABCB1, les conduisant non pas dans la lumière du tube digestif mais dans la bile. ils y restent jusqu'à ce qu'au moment de la digestion ils atteignent (tout comme la bile) l'intestin grêle puis (s'ils ne sont pas réabsorbés) subiront le même sort que les aliments, ils se retrouveront dans les selles, et seront excrétés. 

 

si cela t'inquiètes de ne pas en savoir plus, sache que même des sites à destination des professionnels de santé ne fournissent pas + d'explications que ça. 

tu peux tjs lire la thèse de qqn qui s'est penché sur le sujet mais pour tes révisions je t'assure que c'est amplement suffisant d'avoir compris ça (;

 

[camhile]

@sucrecannelle okayy merci bcp ça me rassure qu'il ne faille pas tout connaître parfaitement psk je le trouvais pas dans mon cours et je commençais à stresser mdr! 

euuuh j'ai rien contre les gens qui font des thèses mais là je vais m'en tenir à la tonne de connaissances que je dois encore perfectionner

merci bcp pour ta réponse en tt cas <333