Pharmacocinetique

[Lélie]

Bonjour bonjour, 

est ce que par hasard, quelqu'un pourrait m'expliquer les notions de premier passage hépatique, résorption, je suis vraiment perdue en pharmacocinetique je ne comprends pas du tout et je n'arrive pas à visualiser les possibilité du médicament, son trajet... car on parle aussi de coefficient de partage, le rôle des ABCB1, la fraction libre, liée... 

Tout sa peut se représenter sur un schéma ? 

Merci d'avance vraiment

[pacesornotpaces]

Aloooors ta question est hyper vaste donc je vais essayer de t'éclairer le plus possible mais n'hésite pas à redemander si quelque chose n'est pas clair ou si tu as besoin de plus d'explications sur un autre sujet

 

Ton médicament va subir 4 grandes étapes différentes, l'absorption, la distribution, le metabolisme et l'excretion.

Quand tu prends un médicament par voie per os (en l'avalant), ton médicament se retrouve dans la lumière du tube digestif avant de pouvoir se retrouver dans ta circulation générale. 

En effet ton principe actif disparaît de la lumière du tube digestif en  franchissant l'épithélium gastrique et étant drainé par la veine porte qui l'emmène vers le foie puis depuis le foie il retournera vers le compartiment sanguin.La résorption c'est le phénomène de disparition du PA de la lumière du tube digestif. Je te joins le schéma utilisé par le professeur DESPAS chez les PACES l'année dernière.

 

Quand ton médicament va passer par le foie, il va subir ce que l'on appelle un premier passage hépatique. Lors de ce premier passage hépatique, ton PA peut subir des modifications, il peut être métabolisé par exemple. Si il y a des modifications lors de ce passage, on parle d'effet de premier passage hépatique.  Cependant ce n'est pas obligatoire! Un médicament peut passer par le foie et ne pas être métabolisé à ce moment là !

 Des que ton médicament se retrouve dans la ciruclation générale il peut alors diffuser vers son site d'intérêt, qu'importe où il se trouve dans le corps et sera ensuite éliminé, principalement par voie rénale sous forme inchangée ou sera métabolisé par voie hépatique puis excrété par les voies biliaires

 

Sinon la fraction libre de ton médicament c'est le pourcentage de ton médicament qui circule "librement" dans ta circulation, c'est à dire qu'il n'est pas attaché à une protéine plasmatique tel que l'albumine. C'est la fraction libre qui donne l'effet du médicament et qui est active parce que c'est la seule capable de fdiffuser à travers les espaces intercellulaires des capillaires sanguins, la fraction liée agit en tant que "réserve", elle se délie de la protéine plasmatique quand il n'y a plus assez de fraction libre dispo.
 Le coefficient de partage (Kp) c'est l'huile/eau donc c'est proportionnel à la lipophilie. C'est utile parce que tu sais qu'un médicament lipophile va plus facilement diffuser à travers la membrane plasmique et ainsi pouvoir exercer son effet.

 

Pour ce qui est de l'ABCB1, il s'agit d'une protéine d'efflux au niveau de la barrière hémato encéphalique. Cela veut dire que le rôle de la protéine est de transporter le PA par exemple de l'intérieur de la barrière hematoencephalique donc de la circulation cérébrale vers la circulation générale=> vers l'extérieur du cerveau donc. Il existe egalement des protéines d'influx avec un rôle inverse, elles font rentrer le PA et ne le sortent pas.

 

 

 

[Lélie]

@pacesornotpaces merci beaucoup d'avoir pris le temps de m'expliquer

j'ai quelques questions,

la résorption tu m'as dis que le PA n'était plus dans la lumière du tube digestif mais il n'est pas encore dans la circulation générale du coup?

est ce qu'un médicament peut donc passer par le foi une première fois, ne pas y être éliminé, ensuite diffuser dans la circulation sanguine et être éliminé au final par le foi? 

Ce que je n'ai pas compris, c'est

Il y a 7 heures, pacesornotpaces a dit :

C'est utile parce que tu sais qu'un médicament lipophile va plus facilement diffuser à travers la membrane plasmique et ainsi pouvoir exercer son effet.

je suis d'accord, mais dans le sang, c'est pas les médicaments hydrophiles qui circulent librement? 

 

[pacesornotpaces]

La résorption c'est littéralement la disparition du PA de la lumière digestive, donc le PA se trouve dans la veine porte après la resorption et non pas encore dans la circulation générale

Il y a 4 heures, lélie02 a dit :

 

est ce qu'un médicament peut donc passer par le foi une première fois, ne pas y être éliminé, ensuite diffuser dans la circulation sanguine et être éliminé au final par le foi?

Oui! C'est totalement possible! Un médicament peut revenir vers le foie pour y être métabolisé de nouveau par exemple et donner un métabolite inactif!

 

Les médicaments hydrophiles circulent en effet librement dans la circulation plasmatique alors que les lipophiles sont liés mais pour traverser la mb plasmique il faudra que ton médicament lipophile se délie de sa protéine plasmatique, il ne peut pas traverser avec elle! Donc les lipophiles et hydrophiles sont tout les deux dans la même situation lorsqu'il s'agit de traverser la membrane plasmique, ils sont libres et la medicament lipophile pourra alors traverser la mb plus facilement que l'hydrophile.

[Lélie]

super merci beaucoup @pacesornotpaces

 

[marita22]

Bonjour monsieur,

J'ai un question concernant  ce sujet, quand le premier passage hépatique est fait , le médicament est atteint la circulation sanguin, 

Comment le médicament est arrivé à la circulation sanguin  depuis la foie et est que passé à l'intestin  grêle?

[...]

coucou @marita22 ! J'ai pas trop compris ta question...

[Passifacile]

Est ce que tu te demandes comment le médicament passe de l'intestin grêle au foie et à la circulation générale?

[marita22]

Oui c'est ça mon question 

Peut me donné  les etapes de devenir  de médicament administrè par voie orale,je besoin  le mécanisme ADME spécifique au ce voie  en détail 

[Tétrodotoxine]

Salut @marita22, alors on va essayer de voir tout ça : ici je vais essayer d'expliquer le mécanisme pour un médicament par voie orale à visée systémique 

 

Un médicament par voie orale est donc un médicament destiné à être avalé. On arrive à la première étape qui est l'absorption : comment le médicament rejoint il la circulation sanguine systémique ?

Une fois avalé, le médicament parcourt l'ensemble de l'appareil digestif : œsophage, estomac (attention certains médicaments sont sensibles à l'acidité gastrique et seront parfois dégradés à ce niveau, il est donc important de mettre en place une galénique permettant de protéger le principe actif, comme des comprimés gastro résistants par exemple) et fini par arriver dans l'intestin. 

 

Une fois au niveau de l'intestin, le médicament va devoir traverser la barrière des entérocytes, principalement par voie passive (ils sont suffisamment lipophiles et peuvent donc traverser la membrane lipidique) soit avec l'aide de transporteurs spécifiques. À ce niveau on parle de la résorption : c'est la fraction de médicament qui va pouvoir traverser la barrière entérocytaire / digestive. pour certains médicaments, on aura une fraction résorbée de quasiment 100% (morphine par exemple), tandis que certains ne parviendront pas à passer cette barrière et seront directement éliminés. 

 

La barrière digestive étant traversée, nouvelle étape : le foie. Les médicaments vont passer par ce qu'on appelle le système porte du foie : au lieu d'aller directement dans la circulation sanguine systémique, les médicaments vont passer d'abord par le foie. 

Ici, cette étape est le premier passage hépatique. Le foie est un organe majeur dans la détoxification du sang et l'élimination de nombreux médicaments grâce à ses nombreuses enzymes. 

Si ton médicament a une élimination principalement hépatique on a deux possibilités :

 

- il a un coefficient d'extraction hépatique (EH) élevé, donc en un passage, le foie élimine beaucoup de médicament (comme pour la morphine). Dans ce cas, la biodisponibilité par voie orale du médicament est grandement impactée vu qu'il est en grande partie éliminé avant même d'atteindre la circulation sanguine. 

 

- il a un coefficient d'extraction hépatique faible (comme les AVK). Il faut donc de nombreux passages dans le foie pour son élimination complète et en un passage, le foie n'élimine qu'une partie négligeable du médicament. Ainsi, une grande partie du médicament parvient à la circulation systémique. 

 

Pour les médicaments éliminés par voie rénale, ce premier passage hépatique n'a quasiment pas d'impact.

Le médicament parvient enfin à la circulation systémique => l'absorption est terminée. 

 

Maintenant la distribution => le médicament est dans la circulation générale mais comment arrive-t-il au niveau de sa cible ? 

Si ça cible est dans le compartiment vasculaire, alors tout va bien, pas besoin d'aller ailleurs.

 

Si sa cible est ailleurs dans l'organisme, le médicament va devoir passer par des espaces intercellulaires présent au niveau de l'endothélium des vaisseaux (la plupart des médicaments, s'ils ne sont pas liés aux protéines plasmatiques, passent sans problème cette barrière endothéliale).

Une fois cela fait, le médicament va généralement devoir aller dans les cellules (on parle de diffusion) soit par diffusion passive (s'ils sont lipophiles par exemple) soit à l'aide de transporteurs spécifiques. 

Une fois dans la cellule => la distribution est terminée, le médicament a atteint sa cible et peut alors avoir l'effet escompté.

 

L'élimination : comprend deux étapes métabolisation (pour les médicaments éliminés par voie hépatique) et excrétion. 

Une fois que le médicament a "fait son travail", il retourne dans la circulation sanguine pour être éliminé, il va donc pouvoir rejoindre les deux organes principaux de l'élimination : le foie et le rein.

 

- la métabolisation concerne l'élimination dite hépatique. Elle concerne souvent des médicament lipophiles qui ne peuvent donc pas être filtrés par le rein. Le foie va donc se charger de les rendre plus hydrophiles (notamment via la réaction de phase 1 = fonctionnalisation et aussi parfois réaction de phase 2 = conjugaison). 

De cette manière le foie transforme le médicament en métabolite inactif (le plus souvent mais pas toujours attention aux prodrogues) et surtout plus hydrophile, qui pourra donc être filtré et éliminé par le rein (MAIS on parle d'élimination hépatique car le médicament en lui-même a été transformé/modifié dans le foie, ce qui est excrété dans les urines n'est pas le médicament mais un métabolite issu du médicament). 

 

- l'élimination rénale va consister en la filtration des médicaments (ou des métabolites de médicaments) présents dans le sang et leur excrétion dans les urines (sous forme inchangée ou changée suivant le mode d'élimination). 

 

Il y a beaucoup de détails que je n'ai pas évoqué dans chacune de ces étapes, c'est vraiment expliqué grossièrement et d'autres tuteurs peuvent compléter ou modifier un peu ma réponse évidemment, mais dis moi si c'est un peu plus clair pour toi ou pas.

 

Edited November 20, 2023 by Tétrodotoxine

[marita22]

Oui c'est clair merci beaucoup  monsieur 

[marita22]

Monsieur, est que tu peux  me donner  le même étude pour médicament administrè par voie rectale 

[Tétrodotoxine]

Salut @marita22, alors je tiens déjà à te dire que cette voie d’administration n’est pas celle que je maîtrise le mieux mais je vais faire au mieux !
 

Autre chose, en réalité seule l’absorption va changer ! Une fois que le médicament (s’il est à visée systémique) arrive dans la circulation sanguine générale la suite (distribution/métabolisation et excrétion) va se dérouler de la même manière qu’elle que soit la voie d’administration. En fait les différentes voies d’administration vont simplement modifier l’absorption.

 

Pour la voie rectale, elle peut être à visée systémique ou locale. Pour la visée systémique : elle permet d’éviter une bonne partie de l’effet du premier passage hépatique (mais pas totalement).
 

Globalement cette absorption va demander au médicament de traverser la barrière formée par les cellules constituant le rectum (il me semble que ce seront surtout des entérocytes comme pour le tube digestif).
On parle de voie trans-muqueuse vu que le médicament va devoir passer au travers des entérocytes / cellules constituant la muqueuse rectale. 
Ici, je pense qu’on va avoir une diffusion passive ou via des transporteurs spécifiques (comme au niveau du tube digestif).

Une fois cette barrière traversée, une partie du médicament (1/3 environ) va se retrouver dans les veines hémorroïdaires supérieures (ne retient pas forcément ce nom ça ne vous sera probablement pas demandé !). Ces veines ont la particularité de rejoindre le système porte hépatique donc le médicament subira un premier passage hépatique comme pour la voie orale et finira ensuite dans la circulation systémique.

 

Le reste du médicament (les 2/3 restants) vont pouvoir rejoindre directement la circulation systémique sans passer par le système porte hépatique.

 

Dans les deux cas, le médicament rejoint au final, la circulation systémique et le reste (distribution / élimination = métabolisation et excrétion) peut se dérouler comme je l’ai globalement expliqué précédemment.

 

D’autres tuteurs peuvent modifier ou compléter un peu ma réponse mais est-ce que c’est un peu plus clair pour toi ?

Edited November 21, 2023 by Tétrodotoxine

[marita22]

Merci beaucoup