beta arrestine

[Aminarthrose]

Bonjour,

Je suis en train de reprendre la partie du cours sur la beta arrestine et l'internalisation avec des amis.

On a du mal a visualiser le principe, on voudrais du coup savoir si on peut avoir un exemple precis pour bien le comprendre , ou bien un peu plus d'explications? 

Merci d'avance!!

[Dr_Zaius]

Je peux te dire ce que j'en ai retenu si tu veux: Alors il s'agit de la vision moderne des RCPG:  la beta arrestine est activée seulement après que le ligand se soit lié ,que la protéine G se soit dissociée en 2 parties et que le récepteur soit phosphorylé par la GRK (les deux petits P sur l'image) Grâce à cette protéine le récepteur va pouvoir être adressé à un puit constitué de clathrine( une autre protéine) où là il va être internalisé (gobé) dans la cellule, une fois internalisé il y a recyclage du récepteur (ou pas) et déclenchement de signaux cellulaires de réponses

En espérant avoir pu t'aider.

Edited September 10, 2021 by Dr_Zaius

[Bonemine]

Coucou @Aminadhm

 

L'internalisation des RCPG permet notamment de comprendre comment les RCPG se renouvellent à la surface membranaire. 

 

Etape par étape:

=> Un agoniste se fixe sur le RCPG

=> Il y a activation de la protéine G et couplage de celle-ci avec le récepteur

=> Dans le cadre du phénomène d'internalisation, la protéine G active une enzyme GRK (= kinases activées par la protéine G). Le rôle de GRK est de phosphoryler le récepteur (= ajout de phosphates, ce sont les P sur le schéma). Cette phosphorylation va rendre le récepteur incapable de se lier à la protéine G, on dit qu'il est désensibilisé car il n'y a plus de lien avec la protéine G donc il n'y a plus d'effets, même si on applique un médicament comme ligand.

=> Le récepteur phosphorylé recrute la B-arrestine. Celle-ci entraine le récepteur phosphorylé dans des invaginations de la membrane que l'on appelle des puits de clathrine (car les parois sont constituées d'une protéine qui s'appelle la clathrine). Le récepteur se retrouve ensuite dans des endosomes (petits organites): c'est l'internalisation. MAIS le récepteur est toujours capable de signaliser par le biais de la bêta-arrestine, c'est-à-dire de générer des effets intracellulaires (le professeur insiste souvent sur ce dernier point).

Quel est le devenir de l'endosome? Il y a deux futurs possibles pour l'endosome permettant la régulation du nombre de récepteurs de surface:

1. Le récepteur est recyclé vers la membrane => il devient disponible pour une nouvelle stimulation

ou 2. L'endosome fusionne avec un lysosome => il est dégradé => il n'est plus disponible pour une nouvelle stimulation, il y a donc besoin d'une synthèse de novo de RCPG.

 

Un exemple d'internalisation de RCPG pour mieux comprendre: 

Un peu plus loin dans le cours dans la partie "Les RCPG au cours des maladies", on vous parle du phénomène de désensibilisation. 

Si le temps d'exposition d'un RCPG à un ligand se prolonge (=> phénomène temps-dépendant), on assiste successivement à un découplage des protéines G par GRK, puis à la phosphorylation du récepteur, au recrutement de la bêta-arrestine et à l'internalisation du RCPG dans un endosome avec mise en jeu de la voie de dégradation du récepteur, comme décrit précédemment! 

On comprend ainsi pourquoi certains médicaments peuvent devenir inactifs si le patient y est exposé en excès. C'est le cas du salbutamol dans le traitement de l'asthme par exemple. Si la stimulation est trop fréquente, le récepteur du salbutamol est désensibilisé et dégradé, le traitement ne sert plus à rien et le patient peut se retrouver en détresse respiratoire aiguë. 

 

Est-ce que tout est bon pour vous?

Bon courage

 

Edited September 11, 2021 by Bonemine

[Aminarthrose]

Il y a 2 heures, Bonemine a dit :

Coucou @Aminadhm

 

L'internalisation des RCPG permet notamment de comprendre comment les RCPG se renouvellent à la surface membranaire. 

 

Etape par étape:

=> Un agoniste se fixe sur le RCPG

=> Il y a activation de la protéine G et couplage de celle-ci avec le récepteur

=> Dans le cadre du phénomène d'internalisation, la protéine G active une enzyme GRK (= kinases activées par la protéine G). Le rôle de GRK est de phosphoryler le récepteur (= ajout de phosphates, ce sont les P sur le schéma). Cette phosphorylation va rendre le récepteur incapable de se lier à la protéine G, on dit qu'il est désensibilisé car il n'y a plus de lien avec la protéine G donc il n'y a plus d'effets, même si on applique un médicament comme ligand.

=> Le récepteur phosphorylé recrute la B-arrestine. Celle-ci entraine le récepteur phosphorylé dans des invaginations de la membrane que l'on appelle des puits de clathrine (car les parois sont constituées d'une protéine qui s'appelle la clathrine). Le récepteur se retrouve ensuite dans des endosomes (petits organites): c'est l'internalisation. MAIS le récepteur est toujours capable de signaliser par le biais de la bêta-arrestine, c'est-à-dire de générer des effets intracellulaires (le professeur insiste souvent sur ce dernier point).

Quel est le devenir de l'endosome? Il y a deux futurs possibles pour l'endosome permettant la régulation du nombre de récepteurs de surface:

1. Le récepteur est recyclé vers la membrane => il devient disponible pour une nouvelle stimulation

ou 2. L'endosome fusionne avec un lysosome => il est dégradé => il n'est plus disponible pour une nouvelle stimulation, il y donc besoin d'une synthèse de novo de RCPG.

 

Un exemple d'internalisation de RCPG pour mieux comprendre: 

Un peu plus loin dans le cours dans la partie "Les RCPG au cours des maladies", on vous parle du phénomène de désensibilisation. 

Si le temps d'exposition d'un RCPG à un ligand se prolonge (=> phénomène temps-dépendant), on assiste successivement à un découplage des protéines G par GRK, puis à la phosphorylation du récepteur, au recrutement de la bêta-arrestine et à l'internalisation du RCPG dans un endosmose avec mise en jeu de la voie de dégradation du récepteur, comme décrit précédemment! 

On comprend ainsi pourquoi certains médicaments peuvent devenir inactifs si le patient y est exposé en excès. C'est le cas du salbutamol dans le traitement de l'asthme par exemple. Si la stimulation est trop fréquente, le récepteur du salbutamol est désensibilisé et dégradé, le traitement ne sert plus à rien et le patient peut se retrouver en détresse respiratoire aiguë. 

 

Est-ce que tout est bon pour vous?

Bon courage

 

Waw c'est super clair!

Merci beaucoup a toi vraiment!!!

Juste du coup si le medicament devient inactif, est ce que ça veut dire que du coup si on reprend ce medicament aucun recepteur ne pourra s'adapter au medoc ce qui fais qu'on ne pourra pus jamais le prendre ou bien il faut seulement un temps de "regeneration" apres la degradation du recepteur et ensuite on pourra de nouveau le prendre?

 

Merciii beaucoup encore une fois!!

 

 

 

 

[Bonemine]

@Aminadhm avec plaisir

Alors, pour reprendre l'exemple du salbutamol et le traitement de l'asthme (certains exemples changent en fonction des années, vérifie quand même que ce soit un exemple de votre cours, l'année dernière on l'avait vu à la troisième heure de cours d'ICM donc normalement c'était dans votre cours d'aujourd'hui).

On a dit que l'exposition trop fréquente au salbutamol entrainait la désensibilisation et la dégradation du récepteur de la membrane => le traitement devient inactif et le patient peut se retrouver en détresse respiratoire aiguë. 

Il va être hospitalisé en réanimation. L'arrêt du traitement pendant 2-3 jours va permettre à l'organisme de fabriquer de novo (à nouveau) les récepteurs s'exprimant au niveau de la membrane plasmique, qui eux seront sensibles à de nouvelles stimulations car ils sont "neufs", ce ne sont pas les récepteurs désensibilisés qui à terme auront tous disparus car ils ont été dégradés. Donc oui, comme tu l'as dit, il y a un temps de régénération qui assure un retour de la sensibilité du patient au traitement !

Edited September 10, 2021 by Bonemine

[Aminarthrose]

il y a 42 minutes, Bonemine a dit :

@Aminadhm avec plaisir

Alors, pour reprendre l'exemple du salbutamol et le traitement de l'asthme (certains exemples changent en fonction des années, vérifie quand même que ce soit un exemple de votre cours, l'année dernière on l'avait vu à la troisième heure de cours d'ICM donc normalement c'était dans votre cours d'aujourd'hui).

On a dit que l'exposition trop fréquente au salbutamol entrainait la désensibilisation et la dégradation du récepteur de la membrane => le traitement devient inactif et le patient peut se retrouver en détresse respiratoire aiguë. 

Il va être hospitalisé en réanimation. L'arrêt du traitement pendant 2-3 jours va permettre à l'organisme de fabriquer de novo (à nouveau) les récepteurs s'exprimant au niveau de la membrane plasmique, qui eux seront sensibles à de nouvelles stimulations car ils sont "neufs", ce ne sont pas les récepteurs désensibilisés qui à terme auront tous disparus car ils ont été dégradés. Donc oui, comme tu l'as dit, il y a un temps de régénération qui assure un retour de la sensibilité du patient au traitement !

Oui on a bien eu cet exemple la que j'avais du mal a comprendre, mais c'est tellement plus clair maintenant et surtout plus comprehensible merci encore a toi vraiment tu gere!!

Parfait, parfait merci a toi!

Bonne fin de soirée et encore milles mercis haha

[Bonemine]

@Aminadhm c'est super que tu aies compris avec plaisir et surtout n'hésite pas à poser tes questions sur le forum!