Amprénavir / Ritonavir (pharmacocinétique)

[1234567899]

Bonjour ! Au sujet du cours de pharmacocinétique de Chatelut :

Après de multiples tentatives, je n'arrive toujours pas à comprendre le fonctionnement de l'amprénavir et du ritonavir...

Je comprend qu'il y a un phénomène de compétition avec le ritonavir qui va diminuer le phénomène de premier passage entérique et hépatique de l'amprénavir en se fixant sur les transporteurs de l'amprénavir.. Mais je ne comprend pas concrètement en quoi cela induit un effet booster..

Merci d'avance !  

[AthosPorthosAramisDartos]

Saloute,

Et ben t'as compris le plus gros , c'est simplement que ce phénomène de compétition entraine une augmentation de la quantité de l'amprénavir disponible par rapport à la situation où il est administré seul, et cette augmentation de sa concentration plasmatique et ben c'est ça l'effet booster.

[1234567899]

D'accord, mais ce qui est pas clair pour moi, c'est que si le ritonavir se fixe sur les transporteurs de l'amprénavir, l'amprénavir ne pourra plus être transporté et donc comment il peut agir ?

[AthosPorthosAramisDartos]

Parce que le ritonavir se fixe sur les mêmes protéines d’efflux que l'amprénavir dont l'action va à l'encontre de l'absorption (= passage du milieu extérieur au plasma), mais pas nécessairement sur les cibles de l'amprénavir ; le ritonavir augmente l'absorption de l'amprénavir mais ne modifie pas sa distribution.

[1234567899]

Aaah d'accord c'était cette notion qu'il me manquait !! Je te remercie @AthosPorthosAramisDartos !!  

[ISB]

Salut @1234567899,

 

L'exemple de l'amprénavir et du ritonavir est utilisé pour illustrer une des façons de limiter la biodisponibilité d'un médicament administré par voie orale.

 

Je vais essayer de t'expliquer avec des schémas qui simplifient +++ la réalité afin de t'aider à comprendre. 

 

Premièrement, ce qu'il faut savoir, c'est que l'amprénavir est un médicament administré par voie orale qui est substrat des protéines d'efflux Pg-P et des CYP3A4.

 

Or tu sais que les médicaments administrés par voie orale, afin d'être absorbé, ou, autrement dit, afin d'atteindre la circulation systémique, doivent franchir plusieurs étapes, notamment :

• Franchir l'épithélium digestif (=résorption) ce qui correspond au passage de la lumière du tube digestif vers l'intérieur des entérocytes. Cette étape peut être limitée par les protéines d'efflux qui sont les "videurs" des entérocytes, c'est-à-dire qu'elle renvoie dans la lumière du tube digestif les médicaments, ce qui empêche leur absorption.

 

• Après avoir franchi l'épithélium digestif, si le médicament n'a pas été efflué, il va rejoindre via la veine porte le foie, où il pourra être métabolisé par les CYP3A4. Cette part des médicaments métabolisés par les CYP3A4 ne va pas atteindre la circulation systémique ce qui diminue donc aussi la biodisponibilité du médicament.

 

Et bien l'utilisation du ritonavir à faible dose avec de l'amprénavir permet de limiter ces deux phénomènes qui sont responsables d'une diminution de la biodisponibilité de l'amprénavir.

 

En effet, le ritonavir est aussi substrat des Pg-P et des CYP3A4, mais le ritonavir a plus d'affinité avec ces enzymes.

 

Ainsi, l'utilisation du ritonavir va occuper les Pg-P et les CYP3A4, ce qui va laisser le champ libre à l'amprénavir pour pouvoir franchir l'épithélium digestif sans être efflué vers la lumière du tube digestif dans un premier temps, puis pour pouvoir franchir le foie sans y être métabolisé par les CYP3A4 (ou du moins, moins métabolisé et moins efflué pour être plus juste). 

 

De ce fait, on augmente la biodisponibilité de l'amprénavir en administrant du ritonavir en parallèle.

 

Afin d'être sûr que tu comprennes, je t'ai fais des dessins pour t'illustrer le rôle du ritonavir dans la fonction de limiter la quantité d'amprénavir efflué :

 

Schéma montrant ce qu'il se passe avec de l'amprénavir administré seule :

Ici, tu vois que l'amprénavir (illustré par des points oranges) va être efflué par les Pg-P vers la lumière digestive, ce qui va diminuer la quantité d'amprénavir qui va atteindre les capillaires sanguains, puis la veine porte, puis le foie et enfin la circulation systémique, donc les Pg-P (et la métabolisation hépatique par les CYP3A4 que je n'ai pas représenté pour ne pas surcharger le schéma) va diminuer la biodisponibilité de l'amprénavir

 

Schéma montrant le bénéfice de l'utilisation du ritonavir avec l'amprénavir :

Cette fois, on administre du ritonavir avec de l'amprénavir. De coup, le ritonavir va "occuper" les Pg-P, ainsi, on aura moins d'amprénavir qui sera efflué vers la lumière du tube digestif, et donc plus d'amprénavir qui va aller vers le foie. En parlant du foie, il va se passer la même chose, je n'ai pas illustré dans mon dessin ce qu'il se passe dans cette organe mais tu as suivis ce que j'ai dis avant tu devrais deviner : au niveau du foie, on aura moins d'amprénavir métabolisé par les CYP3A4 car le ritonavir occupera déjà ces enzymes. In fine, on aura, grâce à l'utilisation du ritonavir, davantage d'amprénavir qui parvient dans la circulation systémique et donc l'amprénavir aura un plus grand coefficient de biodisponibilité.

 

 

En espérant que ce soit plus clair,

 

Bon courage !

[1234567899]

Super merci beaucoup pour cette réponse @ISB  !

[ClarisseV]

Bonjour, je me permet de relancer la discussion, mais une question m'est venu en voyant ton dessin @ISB,

Il ne me semble pas que l'on en a parlé en cours, mais le passage du médicament des entérocytes vers les capillaires et ensuite vers la veine porte, c'est un phénomène passif j'imagine mais est ce que là aussi il peut y avoir une perte d'une partie du médicament et donc pouvant entrainer une diminution de F ?

Je pense pas que ce soit au programme ni que ce soit important mais je me demandais !

Merci d'avance !

[Téo]

Salut,

 

Le programme ne le mentionne pas en paces, tu le verras dans les années supérieures !

Dans les entérocytes le moyen de diminuer F c'est les p-gp au pôle apical (c'est à dire l'inverse du pôle où il y a les capillaires) et les cytochromes qui sont accrochés à la membrane du réticulum endoplasmique dans le cytosol.

 

Bonne journée 

[ClarisseV]

D'accord merci @Téo

[ISB]

@ZinédineZidovudine,

 

Juste pour ajouter quelque chose :

Il y a des transporteurs au niveau  du pôle baso-lateral, c'est illustré au niveau d'une des diapositives du Prof 

 

[ClarisseV]

ok merci @ISB