PKM2 HIF

[Zoee]

Bonjour,

je comprend mal une partie du cours concernant la PKM2 et HIF, pourriez vous me dire si j'ai juste ou me corriger svp ?

• PKM2 en tetramère permet de transformer le PEP en pyruvate ?
• PKM2 en dimère empêche cette transformation?
• l'activité cytosolique de PKM2 concerne justement cette transformation PEP/Pyruvate ?
• l'activité transcriptionnelle dans le noyau de PKM2 mène à quoi ?
• J'ai noté qu'on a HIF en situation d'hypoxie et donc pas que sous condition de cancer ?
• HIF et PKM2 peuvent " s'associer" dans le noyau et donc agir transcriptionnellement sur le métabolisme du glucose ( cf diapo" HIF favorise la glycolyse et la prolifération cellulaire") ? ou est ce que c'est soit l'un soit l'autre qui agit sur ça ?
• Cette activité transcriptionnelle mène à quoi ? action sur la chromatine ? action sur la production de qqc ? la prof a pas précisé ?
• Au niv du noyau, PKM2 agit que avec HIF ? ou il peut avoir une action tout seul ?

 

Merci !

 

[Neïla]

Coucou,

 

je vais essayer de te résumer ce que j'ai compris, et puis un tuteur ou un RM viendra clarifier tout ça

 

PKM2 est une isoforme de la pyruvate kinase qui fabrique du pyruvate pour la mitochondrie 

- Alors dans une cellule tumorale, PKM2 peut exister sous plusieurs formes:

• Monomérique, pouvant être transloquée dans le noyau.
• Dimérique, ayant une faible affinité pour son substrat, donc induit une très petite production d'ATP mitochondriale, et pouvant être transloquée dans le noyau, et c'est celle qu'on retrouve le plus
• Tétramérique: qui a une très forte affinité pour son substrat et donne induit production ++++ d'ATP (et du coup celle là n'est pas celle qu'on retrouve en majorité dans une cellule tumorale, vue qu'on élimine l'effet pasteur -> régulation de l'enzyme par l'ATP mitochondriale)

Sachant que, une fois transloquée dans le noyau, elle controle des gênes du métabolisme du glucose (dont son expression à elle) et elle elle vient interagir avec le facteur HIF (ou d'autres comme la ßcaténine ou STAT3 mais elle ne détaille pas.) et donne une angionegèse, une prolifération et une résistance à l'apoptose, bref, les caractéristiques d'une cellule tumorale

 

Et ce facteur HIF est de base dans le cytosol et devrait être dégradé par l'ubiquitine protéasome #Biocell mais il doit d'abord passer par l'étape de la prolylhydroxyalse qui a besoin de trois co-facteurs: l'O2, l'alpha-cétoglutarate et le Fe.

• Quand il n'y a pas d'O2, l'enzyme marche pas, il sera alors pas dégradé et sera transloqué dans le noyau, et tu connais la suite. 

Après pour l'histoire de la chromatine: c'est quand l'isocitrate désydrogénase ne fonctionne plus et qu'on n'a plus de production d'alpha cétoglutarate mais de 2 hydroxyle glutarate par l'enzyme mutée et c'est cet 2HG qui va mettre hors service les DNA et Histone déméthylase, et du coup ça joue sur la compaction de la chromatine (et donc sur la transcription blablabla #Génome)

 

• Quand il n'y a pas d''alpha-cétoglutarate mais de l'2HG (produit de l'enzyme muté IDH1 ou IDH2) on aura le même effet que quand il n'y avait pas d'O2 plus haut: pas d'action de prolylhydroxylase) et on parlera de pseudo-hypoxie (pcq même s'il y a de l'O2 bah nada enft pas de dégradation)

 

En espérant ne pas avoir dit de bêtises et t'avoir éclairée un peu

Edited April 4, 2018 by Neïla

[datlosse]

Bonjour !

Neïla à déja bien répondue a tes questions ( et je l'en remercie ) du coup je vais juste te faire un petit resumé questions par questions:

 

1) PKM2 en dimère comme en tétramère permet de transformer le PEP en PU c'est juste que la forme tétramère est plus active que la forme dimère.

 

2) Je ne pense pas que l'on puisse dire que la forme dimère empèche la production de PU vu qu'elle en produit mais de maniere beaucoup moins efficace que la forme tétramère. Sous forme de dimère on va avoir une accumulation des intermédiaire de la glycolyse qui vont rentrer dans des voies intermédiaires ( dont le cycle des pentoses ) ce qui permet la synthèse d'acides nucléiques et donc une prolifération cellulaire.

 

3) Oui

 

4) Comme dit précédemment tu as une régulation des gènes du métabolisme du glucose et interactions avec d'autres facteurs dont HIF

 

5) Oui HIF est présent en dehors des cancers lors d'hypoxie. Il permet notamment une angiogénèse qui a pour but d'apporter plus d'O2 à la cellule ( pour lutter contre l'hypoxie)

 

6) C'est un tout.

HIF est transloqué dans le noyau lors d'hypoxie ( notamment retrouvée chez les cellules tumorales), dans le noyau PKM2 vient stimuler l'action de HIF ce qui permet donc l'angiogénèse la résistance à l'apoptose etc. PKM2 permet en plus la synthèse de VEGF qui augmente la translocation d'HIF dans le noyau.. A cela tu rajoutes l'effet cytosolique de PKM2  dimere: accumulation des intermédiaires de la glycolyse ( car il y a peu de PEP qui est transformé ) ce qui stimule le cycle des pentoses et donc synthése d'Ac nucléiques permettant la réplication.

 

7) L'action sur la chromatine est bien résumée en haut, tu as en plus PKM2 qui permet de phosphoryler les histones H1 (je ne suis pas sur que c'est dit en cours )

 

8) Au niveau du noyai PKM2 agis sur la regulation des intermédiaires de la glycolyse.

[Zoee]

c'est très clair mtn Merci beaucoup à vous deux d'avoir pris le temps de bien expliquer tout ça