Help pharmacométrie

[BusyLizzy]

Bonsoir,

Alors, ça fait maintenant plusieurs fois que depuis le CM de pharmacométrie que j'essaie de revoir et de comprendre ce cours, mais je bloque complètement... J'arrive pas à différencier ce qu'il faut comprendre et ce qu'il faut apprendre. Plus précisemment, je bloque vraiment sur les objectifs de la caractérisation de la liaison ligand-cible avec les différentes expériences, et la détermination des effecteurs : dans les deux cas (et même globalement sur ce cours) je comprends pas l'intérêt... J'ai essayer de reprendre avec le diapo du prof, ainsi qu'avec le poly du TAT mais sans succès...je sais plus trop quoi faire...

 

Je sais pas si quelqu'un aurait des conseils ?... Merci d'avance

[Velkoz]

Pas de panique, il n'est jamais trop tard pour comprendre un cours ! (combien de cours je n'ai compris que durant les période de révision...)

A tu essayer de faire des qcm ? bcp de cours paraissent barbare quand on regarde le diapo ou le cours mais tout de suite plus abordable quand on se rend compte que le qcm demande souvent  les même choses. Essaie de parcourir le forum pour trouver des postes qui expliques les différentes notions sur lesquelles tu bloque, c'est souvent plus rapide et complet que de demander chaque notions individuellement. J'espère que ces quelques conseils vont t'être utiles.

Je laisse des gens plus caler que moi répondre aux questions technique sur ce cours 

courge  

[Zoersl]

Salut ! Alors on va y aller étapes par étapes. En pharmacométrie ( matière assez barbare, on en conviendra ) le tout n’est pas forcément d’apprendre, mais vraiment de comprendre et surtout de visualiser. Déjà, on va se demander pourquoi on fait ces expériences ( ils sont pas fous ces pharmaciens ) : 

-> Combien y a-t-il de récepteurs ? =>

-> avec quelle force le ligand s’y lie ? => ( affinité ) Kd 

-> que sa passe t’il après la fixation ? => activation des effecteurs, signal cellulaire 

 

ensuite pour la caractérisation de la liaison ligand-cible 

 

EXPÉRIENCE DE SATURATION 

objectif : mesurer le nombre de récepteurs (Bmax) et l’affinité (Kd) du ligand. 

Explication : L* chaud = ligand marqué radioactif = permet de voir ou il se fixe 

L froid en excès = permet de chasser L* des vrais récepteurs, donc on ce qui reste ( liaison non spécifique ). 

Nb: liaison spécifique = liaison totale - non spécifique. 

Pourquoi ? Pour savoir si un médoc se fixe bien, et sur combien de récepteurs. 

 

EXPÉRIENCE DE COMPÉTITION 

objectif : comparer différents ligands entre eux ( médicament test vs ligands de référence ) 

explication : on met toujours du L* (référence ) + un ligand test. 

Si le test a une forte affinité, il enlève L* rapidement = IC50 bas (concentration inhibitrice médiane )  = Ki faible ( constante d’inhibition )

pourquoi ? Déterminer si un nouveau médicament est plus fort ou plus faible qu’un autre ligand déjà connu. 

 

ÉTUDE DES EFFECTEURS PRIMAIRES 

on va prendre l’exemple de BRET

objectif : savoir si la fixation du ligand active vraiment ou pas une activation cellulaire. 

Explication : récepteur -> protéine G -> cascade de signalisation 

avec BRET, on voit si la protéine G s’active ( sous unités se séparent )

pourquoi ? Juste une liaison ce n’est pas assez précis, il faut savoir si il y a un réel effet derrière / une activation. 

 

Et pour la relation dose effet , on veut relier ce qui se passe au labo ( ce qu’on voit ) avec ce qui se passe à la clinique ( sur les patients )

on va utiliser Emax ( intensité max du médoc ), CE50 ( puissance, quantité nécessaire pour obtenir 50% de l’effet ), et l’activité intrinsèque, qui permet de classer qui sont les agonistes entiers, partiels, antagonistes, agonistes inverses. 

C’est utile pour choisir la bonne molécule en fonction de la maladie a traité ( et oui, si tu prend un antagoniste au lieu d’un agoniste, ça risque de faire tout drôle aux patients !!!! ). 

 

Donc en fait il faut juste comprendre, et ce qui est a apprendre c’est tout ce qui est définition du Ki, Kd, EC50, Bmax, …. Pour vraiment savoir de quoi on te parle et faire le lien. J’ai essayé de tout bien organiser pour pouvoir mettre cette réponse sur fiche ou juste pour pouvoir retenir facilement !!!! J’espère que c’est clair, n’hésite pas si tu as une question :) 

 

 

 

 

[BusyLizzy]

Oh merci énormément  ! C'est hyper clair, et ça confirme ce que j'ai réussi à comprendre hier soir en persévérant sur ce chapitre !

 

Je voulais juste vérifier que j'ai bien compris :

 

-  dans l'expérience de saturation on cherche à quantifier l'affinité d'un ligand pour une cible (et donc on a besoin de savoir sur combien de récepteurs, et pour cela on a besoin de connaître la liaison spécifique, donc on fait les expériences), tandis que dans l'expérience de compétition on cherche à quantifier l'affinité d'un ligand pour une cible EN COMPARAISON avec un autre ligand déjà fixé ;

 

- Pour la relation dose-effet : y a écrit dans le poly du tat qu'on n'est pas dans la même situation que pour les expériences de saturation et de compétition mais d'une certaine façon on fait un pas de plus, non ? Je veux dire que plus la dose de médicament est grande, plus il y a de récepteurs occupés, et donc plus il y a un effet : donc l'effet est propotionnel au pourcentage d'occupation des cibles/récepteurs (dans la grande majorité des cas) ;

 

- La courbe effet=f(log(dose)) représente l'activité intinsèque, non ? (Juste, y a une raison pour laquelle on a un logarithme en abscisse ?) Et cette activité intrinsèque permet de classer les médicaments selon s'ils sont agonistes, antagonistes... La puissance CE50 permet de comparer deux agonistes entiers.

[Zoersl]

C’est exactement ça ! T’es au top. Je vais juste ajouter deux petits détails : 

La courbe effet-dose sigmoïde montre l’effet observé en fonction de la dose, et permet de déterminer l’efficacité maximale (Emax), qui est liée à l’activité intrinsèque.( pas exactement l’activité intrinsèque, mais tu peux te le représenter comme ça, on ne te posera pas la question en QCM ). 

Pour le lot je ne veux pas dire de bêtises, mais il me semble que c’est juste pour une question d’allure de la courbe, pour faciliter son analyse et sa lecture ( pas d’intérêt expérimental ou pharmaceutique, c’est juste « esthétique » ).