POLYARTHRITE RHUMATOÏDE

[MASA]

Bonsoir, j’ai vraiment du mal avec ce cours… j’ai du mal à savoir qui joue quel rôle, qu’est ce qui est pathologique de ce qu’il ne l’est pas ? Je ne comprend pas bien le principe de fibrine citrulinée, elle joue quelle rôle et comment est ce qu’elle apparaît ?

En résumé est ce qu’il serait possible de me faire un petit récapitulatif de ce qu’il y a à savoir sur cette maladie ? 
Merciii !! 

[Aaronigashima]

16 minutes ago, MASA said:

Bonsoir, j’ai vraiment du mal avec ce cours… j’ai du mal à savoir qui joue quel rôle, qu’est ce qui est pathologique de ce qu’il ne l’est pas ? Je ne comprend pas bien le principe de fibrine citrulinée, elle joue quelle rôle et comment est ce qu’elle apparaît ?

En résumé est ce qu’il serait possible de me faire un petit récapitulatif de ce qu’il y a à savoir sur cette maladie ? 
Merciii !! 

Salut,

je peux t'envoyer mes notes de cours de l'an dernier, je ne les ai pas relues depuis donc dsl si certaines phrases sont un peu incomprehensibles, si t'as besoin d'une quelconque précision n'hesite pas ! 

 

Decouverte des ACPA dans la polyarthrite rhumatoide

 

PR = maladie ancienne (tableaux, squelettes...)

3 hypotheses : depuis antiquite, plutot recent (genetique et environnement), apparition chez les nords americains puis en 1492 ca les a ramene ici

 

Maladie auto-immune tres frequente (0,5/1% des adulte → age moyen de 45 ans, 75% de femmes

=> inflammation chronique des articulations synoviales (poussées et rémissions) avec des signes extra-articulaires → maladie multifactorielle complexe d'etiologie inconnue (60% genetique, environnemental et hormonal)

Bordure synoviale normale → 1 a 4 assises de macrophages et fibroblastes

Bordure synoviale patho → hyperplasie, villosites, monocytes/macrophages, lymphocytes, neutrophiles → angiogenese et dans certains cas follicule lymphoides

 

Facteurs de la synovite rhumatoide :

Macrophages (cytokines pro-inflammatoires → TNF-alpha), LB, plasmocytes (auto-anticorps)

 

Anticorps reconnaissent IgG (partie Fc) qui permet d'agglutiner globules rouges → IgM, IgA (FR)...

=> maladie mediee par complexes immuns impliquant les FR et activation du complement

MAIS on remarque que ce facteur rhumatoide est present dans plein d'autres maladies (1980) → valeur diagnostic faible

En 64 → epithelium buccal superficiel => presence APF (anticorps anti-perinucleaire)

79 → dans epithelium oesophage => AKA (anticorps anti-kératine)

En realite c'est variants hydrosolubles de filaggrine : AKA = APF = AFA → 1990

Fin 90's → Il fallait que cette filaggrine ait modification post-traductionnelle (NH2 transforme en C=O)

→ specifiques de la maladie mais le pb c'est que tissu synovial ne possede pas filaggrine et auto-anticorps des patients ne reconnaissent pas prot => on s'est dit que ct pas filaggrine mais d'autres prot qui etaient citrullinees → grace a immunohistochimie presence prot citrulinées dans synovie

Certains sont la cible des AFA dont on a renomme auto-anticorps AfibA (anticorps anti-fibrinogenes citrulinés) renommés finalement ACPA (auto-anticorps anti prot citrulinées)

 

Tres specifique → diagnostic facile (98,5% et sensibilite a 76%), et VPP = 97%

5 epitopes dont 2 majeurs → 1 peptide sur alpha et 1 sur beta

Auto-anticorps peuvent arriver 10 ans avant maladie => ACPA + fibrine citrunilés + macrophages → complexes immuns pro-inflammatoires → caillots de fibrine qui se citrullinisent => auto-entretien

ACPA majoritaires = IgG1, et facteurs rhumatoides boost la reaction pro-inflammatoire

 

 

Mecanismes moleculaires et cellulaires :

Cellules dendritiques presentent Ag a LT CD4 → cytokines → LB devient plasmocytes (IL6), macrophages et osteoclastes (TNF alpha) → Ac

 

Traitements symptomatiques : paracétamol, anti-inflammatoire (corticoides), immunosuppresseurs (metotrexat) et biotherapies (amelioration des symptomes)

TNF (ou collagene 2) dans souris → epaississement membrane synoviale, bcp de leucocytes, et qd on met anti-TNF (ou recepteur soluble) au TNF ca reduit considerablement incidence et severite arthrite

Chez homme (1993) → infliximab (chimerique igg1) : diminution du nombre d'articulations gonflees et douloureuses et de CRP (molecule qui traduit la systemicite de la pathologie)

En 1997 test chez homme du recepteur soluble (Etanercept = full humain = TNFR2) avec un groupe placebo (reference) et des groupes avec de plus en plus d'etanercept → resultat : dose-dependant, mais des qu'ils sont plus traites la PR revient

 

AMM anti-TNF infliximab (75% humain 25% souris, Ac divalent), puis certolizumab (pas de Fc donc pas vrm Ac, monovalent = reagit avec 1 seul TNF → 90% humain, paratope murin), -mumab (100% humain) → tous IgG1 (sauf certolizumab)

AMM TNFR avec Etanercept (n'est pas un Ac) → neutralise TNF alpha ET beta (permet de soigner certains patients qui ne reagissent pas aux anti-TNF) → IgG1

=> efficacité a 70% des patients (mais effets indesirables : hepatites, infections bacteriennes, lymphomes → car TNF sert qd meme chez humain pour immunité)

 

Signalisation et roles biologiques :

TNF via TNFR1 doit reagir avec TRADD → interactions en chaine qui active kinases et NF-kB (molecule majeure de l'inflammation), mais aussi possibilité d'interaction avec caspase 3 → apoptose (effet anti-tumoral mais hepatotoxicité), creation aussi d'ERO (voir cours O2) → necrose (anti-tumoral et reponse immunitaire anti-infectieuse)

 

Autres biotherapies dans traitement PR :

Activation recepteur soluble a l'IL6 donne signalisation => Ac qui reagit sur recepteur membranaire et soluble en etant antagoniste → tocilizumab

Anakinra : antagoniste des recepteur des IL1 → pas de signalisation

Rituximab (anti-CD20) : CD20 normalement a la surface LB => Ac active complement permet d'eliminer LB (se fixe par son Fc aux NK et FAB au CD20) → empeche activation LB et apoptose

Ciblage de la co-stimulation positive des LT : CTLA4 (sur LT) interagit avec plus forte activite que CD28 (sur LT) a CD80 et 86 (molecule de costimulation positive) → compétition mais CTLA4 gagne => signaux negatifs (retrocontrole negatif) → VOIR DIAPO MOODLE

=> dosage grace a ELISA indirect

CTLA4-Ig (couple au Fc d'une Ig) = abatacept → biotherapie la plus utile dans la litterature

 

(Il6 et 1 sont produits par TNF)

[MASA]

il y a 7 minutes, Aaronigashima a dit :

Salut,

je peux t'envoyer mes notes de cours de l'an dernier, je ne les ai pas relues depuis donc dsl si certaines phrases sont un peu incomprehensibles, si t'as besoin d'une quelconque précision n'hesite pas ! 

Wouaw merci beaucoup ! C’est super !!

juste je ne comprend pas d’où proviennent les fibrines citrulinées, elles sont situées où et elles sont fabriqués par qui ? 

[Aaronigashima]

6 minutes ago, MASA said:

Wouaw merci beaucoup ! C’est super !!

juste je ne comprend pas d’où proviennent les fibrines citrulinées, elles sont situées où et elles sont fabriqués par qui ? 

Les fibrines citrullinés (ou désimminées) sont en gros des peptides des chaines alpha et beta de la fibrine (proteine pour la coagulation sanguine) qui va perdre son groupement amine (NH2) et sera oxydée (ajout d'atomes O). Elles sont fabriquées par une enzyme (la PAD = peptidyl-arginyne-désaminase) mais c'est absolument pas a savoir, tout ce qu'on te demande c'est de savoir que la fibrine citrullinée est aujourdhui le meilleur marqueur de la PR qui existe avec une specificité a 98% environ.

Si tu veux je crois que c'est un prof de Paul Sab qui a ecrit cet article je t'invite a le lire (qui resume la premiere partie du cours : https://www.eurofins-biomnis.com/referentiel/liendoc/ABS_AC-ANTI-PEPTIDES-CITRULLINES.pdf

Avec plaisir !

[MASA]

il y a 23 minutes, Aaronigashima a dit :

Les fibrines citrullinés (ou désimminées) sont en gros des peptides des chaines alpha et beta de la fibrine (proteine pour la coagulation sanguine) qui va perdre son groupement amine (NH2) et sera oxydée (ajout d'atomes O). Elles sont fabriquées par une enzyme (la PAD = peptidyl-arginyne-désaminase) mais c'est absolument pas a savoir, tout ce qu'on te demande c'est de savoir que la fibrine citrullinée est aujourdhui le meilleur marqueur de la PR qui existe avec une specificité a 98% environ.

Si tu veux je crois que c'est un prof de Paul Sab qui a ecrit cet article je t'invite a le lire (qui resume la premiere partie du cours : https://www.eurofins-biomnis.com/referentiel/liendoc/ABS_AC-ANTI-PEPTIDES-CITRULLINES.pdf

Avec plaisir !

Parfait merci beaucoup, bonne soirée à toi !