ICM : canaux et conception

[Babagaba]

Bonsoir, à propos des cours de médoc, j'ai qlq questions :

Le rôle du Flumazénil était un peu flou pour moi... Je sais que c'est un NAM donc allostérique du site de GABA-A mais il est aussi orthostérique du site des BZD. Peut-on considérer qu'il antagonise qlq chose ? 

Puis concernant l'origine des médicaments, qu'est-ce qu'un synthèse raisonnée ?

Merci d'avance !!

[Clem_encéphale]

Coucou,

 

alors revoyons un peu le fonctionnement du Flumazénil, car c'est pas toujours le plus simple à appréhender.

 

Le récepteur GABA-A est un récepteur canal ionique  activé par le GABA. Sa structure comprend plusieurs sites de fixations pour différents ligands, les principaux sont :

• Les sites GABA (orhtostériques):  Il y a deux sites orthostériques où se fixe le neurotransmetteur GABA. La liaison du GABA ouvre le canal ionique, permettant l’entrée d’ions chlorure (Cl⁻) dans la cellule, ce qui hyperpolarise la membrane et diminue l'excitabilité neuronale.

 

• Le site BZD (allostérique) : Situé ailleurs sur la structure du récepteur, ce site est spécifique aux benzodiazépines (BZD). Lorsque les BZD se fixent, elles modifient la conformation du récepteur, augmentant l’affinité du GABA pour ses sites orthostériques. Résultat : le canal reste ouvert plus longtemps ou plus fréquemment, amplifiant l’effet inhibiteur du GABA.

Le rôle du Flumazénil:

Le Flumazénil agit spécifiquement sur le site BZD : il est en compétition directe avec les BZD. Il se fixe au site BZD mais ne modifie pas la conformation du récepteur, donc il n’a pas d’effet positif ou négatif sur l’affinité du GABA.

Cependant il bloque l'accès des benzodiazépines au site BZD, qui ne peuvent alors plus exercer leur effet modulateur positif. Par conséquent, Le Flumazénil supprime les effets des BZD (anxiolytiques, hypnotiques, sédatifs) en annulant leur capacité à amplifier l’action du GABA. Toutefois, il ne diminue pas l’activité du récepteur GABA-A en absence de benzodiazépines (le GABA aura une action normal sans être accentuer par les BZD car elles ne sont plus fixées à cause du Flumazénil)

 

En bref :

Sites GABA :

• Nécessaires à l’activation du récepteur.
• Directement responsables de l’ouverture du canal en réponse au GABA

Site BZD :

• Régule indirectement l’activité du récepteur en modulant la sensibilité au GABA.
• Les BZD, en s’y fixant, n’activent pas directement le récepteur mais renforcent l’action du GABA.

Ainsi, le Flumazénil n’antagonise pas directement l’action du GABA mais neutralise les effets des BZD, en restaurant l’activité "normale" du récepteur GABA-A.

 

Pour ce qui est de la synthèse raisonnée je ne retrouve pas ce terme dans le cours du TAT. Aurais-tu une photo où le passage du cours concerné ?

 

sinon selon moi ce terme se réfère à une synthèse de médicament Elle repose sur une analyse préalable et la compréhension des processus physiopathologique pour pouvoir :

• Identifier la cible : Protéine, enzyme ou récepteur impliqué dans une pathologie 
• Annalyser la structure de la cible: Si possible, la structure 3D de la cible est déterminée (par cristallographie par exemple). Cela permet d’identifier les sites de liaison disponibles.
• concevoir le pharmacophore:  Cette étape permet de définir les propriétés chimiques nécessaires pour qu’une molécule s’associe de manière optimale à la cible (définir les zones de polarité, hydrophobes etc de la cible)

le tout pour aboutir à des molécules candidates qui vont subir diverses test pour identifier laquelle est la plus affine, la plus efficace et celle qui est suceptible de provoquer le moins d'effets indésirables possibles.

 

Dis moi si ça répond à ta question, sinon je reprendrai mes explications avec grand plaisir !        :)

 

 

[Babagaba]

C'est très bien, merci beaucoup !! 

[Babagaba]

Re, je bosse l'UE6 là et donc y'a un qcm qui dit : "le flumazénil est un antagoniste du GABA-A" compté juste et donc tu me disais qu'il neutralisait les BZD (il est orthostérique de du site principal donc antagonise totalement les BZD) puis sachant qu'il est aussi NAM, on peut dire qu'il antagonise partiellement le GABA-A ? C'est ma déduction je sais pas si c'est forcément correct mais il faut bien trouvé une justification...

 

Ensuite, j'aimerais en profiter pour poser des questions sur les Cibles et les RCPG :

• Cibles : un médoc spécifique interagit qu'avec une seule cible ? Pour moi c'était qu'en théorie, si on lit la phrase comme ça, ça devrait être faux...
• RCPG : Est ce qu'un agoniste neutre a un activité ? une action ? Sachant que l'antagoniste neutre oui, il empêche l'activation... 
• RCPG : Je me mélange un peu l'activité GDP/GTP... Pour moi l'activation du RCPG résulte du recrutement de la prot G qui transforme son GDP en GTP. Puis, la sous-unité alpha, possède une activité GTP asique car elle transforme le GTP en GDP

Voilà, si qqn peut m'éclairer !!

[Clem_encéphale]

Coucou,

 

il y a 17 minutes, Babagaba a dit :

"le flumazénil est un antagoniste du GABA-A" compté juste

Peux tu me dire d'où provient ce QCM ? Car en effet (et j'ai bien re-vérifié dans votre cours) le flumazénil agit uniquement sur le site BZD comme NAM qui laisse donc moins traverser le GABA certes mais n'est pas un antagoniste direct.

Néanmoins si cet item est tombé au concours, considère que l'effet NAM est considéré comme antagoniste des GABA-A (car en effet il diminue leur effet) mais c'est pas dû à la fixation directe du flumazénil sur le site GABA-A

 

il y a 27 minutes, Babagaba a dit :

Cibles : un médoc spécifique interagit qu'avec une seule cible ? Pour moi c'était qu'en théorie, si on lit la phrase comme ça, ça devrait être faux..

Oui tu as raison la spécificité des cibles est une caractéristique rarement vérifiée. En général une molécule possède une cible majoritaire « ontarget » responsable de la propriété principale du médicament et plusieurs cibles annexes « off target » qui provoque les effets indésirables. Par contre je n'ai pas compris de quelle phrase tu parlais

 

il y a 29 minutes, Babagaba a dit :

RCPG : Est ce qu'un agoniste neutre a un activité ? une action ? Sachant que l'antagoniste neutre oui, il empêche l'activation... 

Un antagoniste neutre n'a pas d'activité propre en termes de réponse physiologique. Cela signifie qu'un antagoniste neutre ne déclenche pas de voie de signalisation/d'effet biologique lorsqu'il se lie à un récepteur, mais il modifie la réponse d'autres ligands en compétition pour ce récepteur. Il va empêcher un agoniste de s'y fixer ce qui va modifier indirectement la réponse.

 

il y a 37 minutes, Babagaba a dit :

RCPG : Je me mélange un peu l'activité GDP/GTP... Pour moi l'activation du RCPG résulte du recrutement de la prot G qui transforme son GDP en GTP. Puis, la sous-unité alpha, possède une activité GTP asique car elle transforme le GTP en GDP

Tu as plutôt bien compris, je te fais un petit rappel:

• Un RCPG activé par un agoniste entraîne un échange de GDP pour du GTP sur la sous-unité alpha de la protéine G.
• La sous-unité alpha est activée lorsquelle est fixée au GTP, alors elle se dissocidisss sous-unité bêta-gamma et peut interagir avec les effecteurs pour déclencher une réponse cellulaire.
• La GTPase de la sous-unité alpha va finir par hydrolyser le GTP en GDP, ce qui ramène la protéine G à son état inactif (arrêt de l'activation du récepteur)

Est-ce que c'est plus clair maintenant ?     :)

[Babagaba]

Re, le QCM sur le flumazénil provient d'annales, les années jsp. 

Concernant l'antagoniste neutre ou agoniste neutre, enft il me suffisait de regarder le graphique montrant l'activité intrinsèque...

 

Sinon le reste c'est ok merci !

 

[Babagaba]

Salut, excuse-moi de relancer mais j'ai encore des questions sur le médoc (il y en a pas mal, mais ce sont les dernières...).

• Pharmacocinétique :

- La Rifampicine est un inducteur enzymatique des UGTA1. JUSTE (je sais que ce cont les CYP 450 surtout mais j'ai trouvé ça dans un qcm)

- Les 2 organes de l'excrétion sont le foie et le rein. JUSTE (j'aurais tendance à dire que ce sont plutôt les organes de l'élimination : le foie = métabolisation et le rein : excrétion)

• Pharmacométrie : 

- Les liaisons non-spé sont plus ou moins nombreuses que les spé ? 

• Cadre juridique l'ICM :

- Est-ce que les DM peuvent avoir un doc rédigé par le Comité de Transparence ? (je dirais oui car ils sont remboursables)

- L'ANSM s'occupe aussi des DM ? 

 

Voilà mes petits soucis ;)

[Clem_encéphale]

il y a une heure, Babagaba a dit :

La Rifampicine est un inducteur enzymatique des UGTA1. JUSTE (je sais que ce cont les CYP 450 surtout mais j'ai trouvé ça dans un qcm)

La rifampicine est un puissant inducteur enzymatique, principalement des enzymes des CYP3A4, mais elle induit aussi des enzymes de conjugaison, telles que les UGT1A1. Cela peut influencer le métabolisme de certains médicaments éliminés par conjugaison (élimination hépatique).

 

il y a une heure, Babagaba a dit :

Les 2 organes de l'excrétion sont le foie et le rein. JUSTE (j'aurais tendance à dire que ce sont plutôt les organes de l'élimination : le foie = métabolisation et le rein : excrétion)

Les profs considèrent ces termes comme synonymes, effectivement. 

 

il y a une heure, Babagaba a dit :

Les liaisons non-spé sont plus ou moins nombreuses que les spé ? 

Les liaisons non-spécifiques sont plus nombreuses, la spécificité est rarement totale. C'est d'ailleurs pour cela qu'il existe des effets indésirables

 

il y a une heure, Babagaba a dit :

Est-ce que les DM peuvent avoir un doc rédigé par le Comité de Transparence ? (je dirais oui car ils sont remboursables)

Alors non je ne pense pas, je dirais qu'ils sont sous la réglementation du comité économique des produits de santé ( CEPS )

 

il y a une heure, Babagaba a dit :

L'ANSM s'occupe aussi des DM ? 

Oui elle s'occupe aussi des DM. Son champs de compétence : produits à finalité sanitaire (médicaments, DM, produits biologiques comme lesproduits sanguins ou le lait maternel…) destinés à l’Homme (et non l’animal )

 

Est-ce que ça répond à tes questions ? Et ne tkt pas poses-en autant que tu veux on est là pour y répondre !     

:)

[Babagaba]

Oui !! Cependant, concernant le cadre juridique des médicaments, il me semble que le CEPS fixe le prix de départ, et non celui de remboursement. C'est un piège qui tombe souvent d'ailleurs ? 

 

[Clem_encéphale]

Alors j'ai mené mes petites recherches et la réponse est toute simple. Le CEPS est composé de la comission de transparence et de la comission d'évaluation des DM et technologies de Santé.

 

Comme le CEPS s'occupe des DM et qu'il comprend le comité de transparence dans son organisation je pense que oui otu as raison on peut dire que le comité de transparence s'occupe des DM.

 

il y a 5 minutes, Babagaba a dit :

C'est un piège qui tombe souvent d'ailleurs ? 

Honnêtement pas dans mes souvenirs. Les QCMs de Mme Taboulet sont assez récurrents dans leur forme, je sais pas si tu as fais beaucoup d'annales mais il me semble que c'est souvent la même chose

[Babagaba]

Ouais... Bon en tout cas merci à toi pour ton aide, c'est génial !

En parlant d'annales, j'en ai fait une et il y a un item portant sur les essais cliniques qui me gêne : Actuellement, le promoteur doit déposer une demande d'autorisation d'essai clinique uniquement dans le cadre du réglemment européen. JUSTE (je pensais que RIPH 1 aussi ?)

 

Edited December 5, 2024 by Babagaba

[Clem_encéphale]

Alors en soit tu n'vais pas tort mais cette réglementation n'est plus en vigeur.

 

Pour tout essai clinique de médicament en France, qu’il soit destiné uniquement au marché français ou à un usage européen, le promoteur doit déposer sa demande auprès du règlement européen. Cela inclut automatiquement les exigences françaises de la catégorie RIPH 1 (évaluation par l’ANSM et un CPP).

Donc le cadre RIPH 1, en tant que procédure distincte, ne s’applique plus pour les essais cliniques de médicaments. 

 

Bien que la nouvelle réglementation soit entrée en vigeur en 2022,il y a une période transitoire entre l'ancienne et la nouvelle réglementation. Cette période qui s'étend du 31 janvier 2022 au 31 janvier 2025. L'an passé Mme Taboulet nous avait effectivement présenté le RIPH mais au vu de l'échéance de la periode transitoire (elle se termine ce premier Janvier) elle nous avait dit de la considérer comme la nouvelle réglementation. J'imagine que c'est pareil pour vous cette année. Donc considère que seul le règlement européen compte.

 

Ma réponse te convient ?    :)