Rocs ICM

[Chicoco]

Bonsoir,

Je sais que ce n’est pas la même chose, mais j’ai du mal à bien faire la différence entre un modificateur orthostérique compétitif et un modulateur allostérique négatif (NAM) (a part qu'ils se fixent différement sur le ligand endogène), surtout dans le contexte où les deux peuvent provoquer un effet convulsivant

Par exemple :

- Les modificateurs orthostériques compétitifs, comme la Bicuculline, bloquent directement le site du GABA, ce qui peut entraîner une hyperexcitabilité et des convulsions.

-Les NAM, comme la Picrotoxine ou la Flumazénil, agissent sur un site allostérique et diminuent la sensibilité au GABA, ce qui réduit l’inhibition et peut aussi provoquer des convulsions.

Comme cette année on n’a pas à apprendre les noms des médicaments, je me demandais :

1. Si on nous dit qu’une substance a un effet convulsivant, comment fait-on pour savoir si c’est un modificateur orthostérique compétitif ou un NAM (à part si on nous précise que c’est orthostérique ou allostérique) ?
2. Pourquoi exactement les NAM diminuent-ils l’inhibition ? Est-ce qu’ils empêchent la fixation du GABA, ou est-ce que cela a à voir avec une modification de la réponse du récepteur même si le GABA est lié

Merci beaucoup pour vos éclaircissements !

Bonne soirée !!

Edited November 30, 2024 by Chicoco

[Clem_encéphale]

Salut,

 

que de questions pertinentes ! Je vais essayer d'y répondre au mieux:

 

Déja faisons un petit récap sur les NAM et les modificateur orthostérique (même si tu as l'air au point)

 

Modificateur orthostérique compétitif :

Il se lie directement au site de liaison du ligand endogène (ici, le GABA sur les canaux ioniques) et empêche la fixation du GABA puisqu'il bloque son site.

L’effet convulsivant vient donc de la perte complète de l’action du GABA, qui ne se fixe pas donc ne permet pas l'ouverture du canal, empêchant le passage des ions CL- et déclanchant la convulsion.

 

Modulateur allostérique négatif (NAM) :

Il se lie à un site allostérique distinct du site de liaison du GABA. Par conséquent il ne bloque pas directement la liaison du GABA, mais va modifier la conformation du canal ionique, empêchant le CL- de passer.

Cela diminue la réponse même si le GABA peut se fixer.

 

maintenant comment faire la distinction entre les deux ?

Tu peux le savoir uniquement par l'expérimentation, en regardant la réponse en fonction de la dose en ligand endogène. Je m'explique:

 

• Avec un modificateur orthostérique compétitif (ex. bicuculline) : La courbe dose-réponse du GABA est déplacée vers la droite (augmentation de la CE5050), car il faut plus de GABA pour compenser l’inhibition compétitive. La liaison est réversible et dépend de la concentration relative des deux molécules (GABA et l’antagoniste compétitif).

 

• Avec un NAM (ex. picrotoxine) : La courbe est modifiée non seulement en position, mais aussi en amplitude maximale. Même avec des concentrations élevées de GABA, la réponse n'aura pas lieu

En bref:

Si la substance empêche complètement la liaison du GABA, c’est un modificateur orthostérique compétitif.

Si la substance n’empêche pas la liaison mais diminue l’efficacité de la réponse, c’est un NAM

 

Dis moi si c'est plus clair pour toi et si j'ai bien répondu à toutes tes interrogations. Ma réponse est un peu dense donc si t'as besoin que je revienne sur un point n'hésite pas !

 

:)

[Bistourire]

Coucou @Chicoco,

 

Alors tu dois bien comprendre les différentes notions: 

 

Orthostérique = se fixe sur le site actif de l’enzyme

Allostérique = se fixe sur un autre site de l’enzyme, ce qui va dans la plupart des cas va modifier sa  conformation pour soit accentuer son effet soit le diminuer.

Compétitif = est en compétition avec le ligand naturel (donc logiquement les médicaments orthostériques le sont)

Négatif = va avoir un effet contraire au ligand naturel

 

La Bicuculline par exemple prend la place du GABA (qui est un neurotransmetteur) sur l’enzyme et donc l’empêche de réaliser son action.

La Picrotoxine va elle empêcher le GABA de réaliser son action parce qu’en se liant sur un autre site de l’enzyme elle modifie sa conformation, ce qui fait que l’action du GABA va être diminuer (car c’est un « négatif ») voir même inhibé entièrement.

 

Donc ces deux médicament ont finalement la même action au niveau physiologique mais n’agissent pas de la même façon ! Si on te dis alors que le médicament à un effet convulsif tu ne pourra pas savoir duquel il s’agit car c’est le cas pour les deux :)

Edited November 30, 2024 by Bistourire

[Chicoco]

Salut @Clem_encéphale

Tout d'abord un grand merci pour la clarté de tes explications !!

il y a 54 minutes, Clem_encéphale a dit :

En bref:

Si la substance empêche complètement la liaison du GABA, c’est un modificateur orthostérique compétitif.

Si la substance n’empêche pas la liaison mais diminue l’efficacité de la réponse, c’est un NAM

D'accord merci j'ai compris !

Salut @Bistourire merci à toi également pour tes explications !!

il y a 54 minutes, Bistourire a dit :

Donc ces deux médicament ont finalement la même action au niveau physiologique mais n’agissent pas de la même façon ! Si on te dis alors que le médicament à un effet convulsif tu ne pourra pas savoir duquel il s’agit car c’est le cas pour les deux :)

ok je vois

[Clem_encéphale]

il y a 11 minutes, Chicoco a dit :

Tout d'abord un grand merci pour la clarté de tes explications !!

Avec plaisir, j'essaie de faire au mieux ;)

 

Passe une bonne soirée